功能性水凝膠醫(yī)用敷料的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種治療瘡、傷口或其他損傷處的醫(yī)用敷料，具體涉及一種功能性水 凝膠醫(yī)用敷料的制造方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 醫(yī)用敷料是一類用以覆蓋瘡、傷口或其他損傷的重要醫(yī)用材料，它們可替代受損 的皮膚起到暫時(shí)性屏障作用，避免或控制傷口感染，提供有利于創(chuàng)面愈合的環(huán)境。醫(yī)用新型 敷料結(jié)合了生物、生理、手術(shù)、護(hù)理和營養(yǎng)等多方面先進(jìn)知識(shí)，并把患者對(duì)敷料的如物理、臨 床等各種實(shí)際需求應(yīng)用到敷料的材質(zhì)選擇和形態(tài)設(shè)計(jì)中，目前常見的醫(yī)用新型敷料分為薄 膜類、藻酸鹽類、泡沫類、水膠體類、藥用類敷料和水凝膠類。
[0003] 薄膜類敷料透明，便于觀察傷口，能密切黏附于創(chuàng)面表面，有效保持創(chuàng)面滲出液， 提供有利于創(chuàng)面愈合的濕潤環(huán)境，促使壞死組織脫落，減輕創(chuàng)面疼痛，缺點(diǎn)為其吸水性能欠 佳。
[0004] 藻酸鹽類敷料比較柔軟，容易折疊，敷貼方便，在創(chuàng)面上形成柔軟類似凝膠的半固 體物質(zhì)，為創(chuàng)面提供一個(gè)濕潤環(huán)境，提高表皮細(xì)胞的再生能力，加快表皮細(xì)胞移動(dòng)，具止血 功能，藻酸鹽類敷料一般會(huì)在創(chuàng)傷床上膨脹并形成軟凝膠，缺點(diǎn)為這種軟凝膠在每次更換 敷料時(shí)必須從創(chuàng)傷上洗去。
[0005] 泡沫類敷料具有多孔性，表面張力低，富有彈性，可塑性強(qiáng)、輕便，對(duì)滲出液的吸收 力強(qiáng)，對(duì)氧氣及二氧化碳幾乎完全通透，可作為藥物載體，缺點(diǎn)為被吸收的滲出液不會(huì)在泡 沫體內(nèi)吸附。
[0006] 水膠體類敷料比薄膜類敷料厚許多，膠層的厚度決定其吸收能力的大小，水膠體 敷料吸收創(chuàng)傷滲出物而變厚且在創(chuàng)傷上形成膠質(zhì)物，缺點(diǎn)為每次更換敷料時(shí)都必須從創(chuàng)傷 上洗去，水膠體敷料只可吸收少量到中量滲液，不適用于滲出液多的創(chuàng)面。
[0007] 藥用類敷料有保護(hù)創(chuàng)面、止痛、止血、消炎、促進(jìn)新生肉芽組織及上皮細(xì)胞生長，加 速創(chuàng)面愈合等功能，其缺點(diǎn)是不吸收創(chuàng)面的滲出液。
[0008] 水凝膠類敷料是將水溶性高分子材料或其單體經(jīng)特殊加工形成的一種具有三維 網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)且不溶于水的膠狀物質(zhì)，主要成分為70%_90%水及高分子材料。水凝膠表面光滑， 生物相容性好，吸水能力適中，與組織接觸時(shí)可發(fā)生反復(fù)水合作用，把組織中的水分吸收到 敷料中，可連續(xù)吸收創(chuàng)面的滲出物，然后形成凝膠，更換時(shí)不會(huì)粘連。水凝膠敷料能與不平 整的創(chuàng)面緊密黏合，減少細(xì)菌滋生的機(jī)會(huì)，防止創(chuàng)面感染，加速新生血管生成，促進(jìn)上皮細(xì) 胞生長。即水凝膠的主要作用為自體清創(chuàng)，機(jī)制是在濕潤環(huán)境中依靠創(chuàng)面自身滲出液中的 膠原蛋白降解酶分解壞死物質(zhì)。
[0009] 水凝膠的合成主要分為物理交聯(lián)、化學(xué)交聯(lián)和輻射交聯(lián)三大類，物理交聯(lián)主要有 共混法、凍融法、紡絲法等，作用的機(jī)理主要是通過分子間纏結(jié)、氫鍵、離子鍵、疏水相互作 用以及生物特異性識(shí)別作用等次價(jià)鍵的作用而形成的凝膠，物理交聯(lián)水凝膠的最大缺陷是 力學(xué)性能的不足，使用價(jià)值小?；瘜W(xué)交聯(lián)主要有：接枝共聚，作用的機(jī)理主要是由通過共價(jià) 鍵交聯(lián)形成三維網(wǎng)絡(luò)聚合物，使用的交聯(lián)劑有硼酸、醛類、環(huán)氧氯丙烷以及可以通過配位絡(luò) 合形成凝膠的重金屬鹽等，缺陷是其具有一定的細(xì)胞毒性。輻射交聯(lián)是通過高能輻射(如電 子輻射、Y射線）引起共價(jià)鍵交聯(lián)。目前使用的水凝膠基本都是采用化學(xué)交聯(lián)、輻射交聯(lián)、 物理交聯(lián)中的一種合成方式制作而成，單一方式合成的水凝膠含有大量水分以交聯(lián)點(diǎn)之間 分子鏈長度分布過寬等因素，致使水凝膠機(jī)械強(qiáng)度低，非常易碎，且化學(xué)交聯(lián)不可避免的在 合成過程中會(huì)引入交聯(lián)劑、引發(fā)劑及有機(jī)溶劑等，會(huì)使得凝膠體系的毒性增加。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 為了解決上述存在的技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種功能性水凝膠醫(yī)用敷料的制造方 法。
[0011] 本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案為：提供一種功能性水凝膠醫(yī)用敷料， 包括生物高分子材料、化學(xué)合成高分子材料、轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β和蒸餾水，其中生物高 分子材料包括：羧甲基殼聚糖、殼聚糖季銨鹽、明膠、結(jié)冷膠、海藻酸鈉；化學(xué)合成高分子材 料包括：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮Κ-90 ;各組分的質(zhì)量百分比如下： 生物高分子材料 羧甲基殼聚糖 0. 1%_5% 殼聚糖季銨鹽 0. 1%_5% 明 膠 0· 1%-5% 結(jié) 冷 膠 0. 1%-5% 海藻酸鈉 0. 1%-5% 化學(xué)合成高分子材料 聚乙烯醇 1%_20% 聚乙烯吡咯烷酮 1%_20% 轉(zhuǎn)化生長因子TGF- β 0. 001%-0. 05% 其余為蒸餾水。
[0012] 其中，羧甲基殼聚糖和殼聚糖季銨鹽均具有不同程度的抗感染作用，小分子的脫 乙酰殼聚糖具有質(zhì)子化銨，質(zhì)子化銨與細(xì)菌帶負(fù)電荷的細(xì)胞膜作用，吸附和聚沉細(xì)菌，同時(shí) 穿透細(xì)胞壁進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，擾亂細(xì)菌的新陳代謝及合成而具有抗菌作用，脫乙酰殼聚糖及其 殼聚糖季銨鹽對(duì)金黃葡萄球菌、大腸桿菌、小腸結(jié)尖耶爾氏菌、鼠傷寒沙門氏菌和李斯特單 核增生菌，均有較強(qiáng)的抑制作用； 明膠是一種從動(dòng)物的結(jié)締或表皮組織中的膠原部分水解得到的蛋白質(zhì)，化學(xué)本質(zhì)是由 膠原的三螺旋膚鏈水解成的單螺旋膚鏈。明膠分子鏈上含有大量的氨基、羥基、羧基等官能 團(tuán)，分子鏈中及分子鏈間存在大量氫鍵，正是這樣的結(jié)構(gòu)，使它具有許多優(yōu)良的物理、化學(xué) 性能，如溶膠與凝膠的可逆轉(zhuǎn)變、側(cè)鏈基團(tuán)反應(yīng)活性高、兩性電解質(zhì)特性，在醫(yī)療上，明膠無 毒，是止血?jiǎng)?，具有良好的生物相容性和生物降解性，未加修飾的明膠基水凝膠的力學(xué)強(qiáng)度 低，所以在應(yīng)用方面明膠需與其它高分子材料共混或交聯(lián)以提高其機(jī)械性能。
[0013] 結(jié)冷膠是來自少動(dòng)鞘氨醇單胞菌產(chǎn)生的陰離子型線型胞外多糖，不僅可以耐酸耐 高溫，而且對(duì)一些微生物和生物酶還有抵抗作用。
[0014] 海藻酸鈉是一種由a - L甘露糖醛酸和ρ - D -古羅糖酸組成的天然高分子鈉鹽， 具有很好的生物相容性與低毒性而且有很強(qiáng)的成凝膠能力，因此海藻酸鈉被廣泛應(yīng)用于藥 物緩釋和組織工程領(lǐng)域。海藻酸敷料應(yīng)用于傷口上還可以促進(jìn)傷口的巨噬細(xì)胞分泌破壞腫 瘤細(xì)胞的因子，不僅能促進(jìn)傷口愈合，還可防止腫瘤組織的產(chǎn)生，具有止血功效。
[0015] 上述的生物高分子材料無毒，有很好的生物相容性、生物活性和生物降解性，還具 有抗菌、消炎、止血、免疫等作用。但是作為天然高分子材料，單體形成的水凝膠依然還有其 不足的地方，例如：溶脹性差、穩(wěn)定性差、對(duì)環(huán)境響應(yīng)速度慢和力學(xué)性質(zhì)差等。所以需要和化 學(xué)合成高分子材料交聯(lián)形成高強(qiáng)度的水凝膠。
[0016] 聚乙烯醇是以乙烯法生產(chǎn)的醋酸乙烯為原料，經(jīng)溶液聚合，再行醇解而成。工藝具 有物耗低、能耗低、污染小的特點(diǎn)，是一種環(huán)保型產(chǎn)品。聚乙烯醇的端基較復(fù)雜，除了羥基 外，還有羧基和二甲基乙氰基等。聚乙烯醇毒性低、生物相容性好，由于其分子鏈含有大量 親水性基團(tuán)（-OH)極易形成氫鍵而使其具有良好的水溶性、成膜性、黏結(jié)力和乳化性，凝膠 化是聚乙烯醇的一個(gè)重要性質(zhì)。
[0017] N-乙烯吡咯烷酮（NVP)聚合而成的聚乙烯吡咯烷酮（PVP)是一種綠色高分子產(chǎn) 品，PVP結(jié)構(gòu)中PVP鏈和吡咯烷酮環(huán)上的亞甲基是非極性基團(tuán)，具有親油性；分子中的內(nèi)酰 胺是強(qiáng)極性基團(tuán)，具有親水和極性基團(tuán)作用；這種結(jié)構(gòu)特征使PVP溶于水和許多有機(jī)溶劑， PVP無味、無臭幾乎無毒，對(duì)皮膚和眼均無刺激，對(duì)皮膚也不過敏，在生理學(xué)上是安定的。 PVP具有優(yōu)異的溶解性、低毒性、成膜性、化學(xué)穩(wěn)定性、生理惰性、粘接能力等，廣泛用于醫(yī) 藥醫(yī)療衛(wèi)生、化妝品、食品、飲料、釀造。
[0018] 轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β是屬于一組新近發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化的多肽類生長 因子，機(jī)體多種細(xì)胞均可分泌非活性狀態(tài)的TGF-β，通過酸性環(huán)境可被活化，而骨折附近和 正在愈合的傷口為酸性環(huán)境。TGF- β對(duì)細(xì)胞的生長、分化和免疫功能都有重要的調(diào)節(jié)作用。
[0019] 優(yōu)選的，各組分的質(zhì)量百分比如下： 生物高分子材料 羧甲基殼聚糖 1.5% 殼聚糖季銨鹽 1. 5% 明 膠 1.5% 結(jié)冷膠 〇. 5% 海藻酸鈉 1% 化學(xué)合成高分子材料 聚乙烯醇 5% 聚乙烯吡咯烷酮 5% 轉(zhuǎn)化生長因子TGF- β 0. 00375% 其余為蒸餾水。
[0020] 另一種優(yōu)選的，各組分的質(zhì)量百分比如下： 生物高分子材料 羧甲基殼聚糖 1.5% 殼聚糖季銨鹽 1. 5% 明 膠 1.5% 結(jié)冷膠 1.0% 海藻酸鈉 1. 5% 化學(xué)合成高分子材料 聚乙烯醇 8% 聚乙烯吡咯烷酮 5% 轉(zhuǎn)化生長因子TGF- β 0. 00375% 其余為蒸餾水。
[0021] -種上述各功能性水凝膠醫(yī)用敷料的制造方法，包括如下步驟： 步驟1.將生物高分子材料、化學(xué)合成高分子材料、轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β和蒸餾水共 混形成物理交聯(lián)的水凝膠； 步驟2.將步驟1所得的物理交聯(lián)水凝膠通過涂布機(jī)進(jìn)行涂布工藝處理； 步驟3.將步驟2經(jīng)涂布處理后的水凝膠進(jìn)行輻射滅菌，在輻射滅菌