用于減少痂形成并促進愈合的組合物的制作方法
【專利說明】用于減少痂形成并促進愈合的組合物
[0001] 發(fā)曰月?lián)恍g(shù)領域
[0002] 本發(fā)明涉及一種組合物，所述組合物包含至少一種單甘油酯和至少一種溶劑，所 述至少一種單甘油酯選自甘油單月桂酸酯、甘油單肉豆蔻酸酯和甘油單辛酸酯，所述組合 物用于在減少哺乳動物中與損傷和創(chuàng)傷相關的痂形成并促進愈合中使用。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 濕性創(chuàng)傷愈合（moist wound healing)的概念起源于1962年，當時George Winter發(fā)現(xiàn)了上皮形成進行的速度在濕性創(chuàng)傷環(huán)境下將是在干燥的痂下的兩倍。在創(chuàng)傷愈 合過程中，滲出的細胞例如白細胞以及包含生長因子和酶的液體促進愈合。保持濕性且溫 暖的環(huán)境保存了這些滲出物，并允許細胞和其他相關物質(zhì)的擴散；加快創(chuàng)傷愈合并促進皮 膚生長。濕性且溫暖的環(huán)境可通過封閉創(chuàng)傷來保持。實現(xiàn)濕性且溫暖的環(huán)境以及處理急性 和慢性創(chuàng)傷的最常見的方式是使用由聚合物材料制成的一些類型的封閉敷料。封閉還可通 過使用形成封閉膜的軟膏或霜劑來實現(xiàn)。在敷料/膜下，皮膚中的濕性可自下而上建立，在 創(chuàng)傷中創(chuàng)造濕性且溫暖的環(huán)境。
[0005] 完全氣密且水密的敷料/膜具有以下缺點：捕獲在敷料/膜下的細菌可最佳繁 殖，其可導致增加的細菌增殖和感染。創(chuàng)傷中細菌的存在減緩了愈合過程。創(chuàng)傷中的過量 的濕性物質(zhì)還可損傷周圍的皮膚，導致創(chuàng)傷周圍的浸軟和皮膚破裂。皮膚變軟并且通常顏 色發(fā)白。pH在封閉敷料/膜下也會增加，其由于例如蛋白酶活性增加而使愈合過程不太有 效。皮膚在升高的PH下還易于被細菌感染。因此封閉敷料通常與水凝膠或控制創(chuàng)傷中濕 度（moisture)的其他聚合物組合，但敷料仍提供對環(huán)境的緊密密封。這些可吸收的敷料當 其用于難以愈合創(chuàng)傷的愈合時具有諸多優(yōu)勢，但它們是昂貴的，且敷料并非優(yōu)選被用在例 如敷料變得可見的臉部或敷料難以附著的四肢上的割傷和創(chuàng)傷上。敷料/膜還可與抗微生 物劑諸如抗生素、碘和銀組合，以降低感染的風險。由于細菌耐藥性的風險，此類抗微生物 產(chǎn)品的使用應當最少化。
[0006] 相比之下，干性敷料，諸如通常用于小的割傷和創(chuàng)傷的典型膏藥，允許溫度和濕度 的損失。當創(chuàng)傷變干燥并且痂形成時，當暴露于新傷害諸如當日常生活中使用受傷的四肢 時的壓力時，創(chuàng)傷處更易于再次受傷。痂下的滲出的細胞和其他相關物質(zhì)的擴散降低，并且 愈合時間延長。
[0007] 使用敷料時的另一個問題是在去除敷料時健康和新的組織被去除的重大風險。新 形成的皮膚與敷料相互作用，并甚至可生長到敷料中，并且然后當去除敷料時新的皮膚被 去除，導致延長的愈合時間。
[0008] US2002031556公開了包含過氧化氫的局部藥物組合物。主要目的是控制用于遞送 至皮膚的組合物中過氧化氫的穩(wěn)定性和作用。
[0009] W093/20812公開了單甘油酯和化學物質(zhì)的組合的抗微生物組合物，所述化學物質(zhì) 諸如碳酰二胺或酰胺類的局部麻醉劑。
[0010] W082/03173公開了殺菌組合物，該殺菌組合物由1-甘油單月桂酸酯和優(yōu)選地還 有1-甘油單肉豆蔻酸酯的親水性脂質(zhì)晶體的水性懸液以及過氧化氫組成。親水性脂質(zhì)晶 體使過氧化氫穩(wěn)定至實現(xiàn)以下效果：組合物即使在長時間儲存后保留其殺菌能力。
[0011] US3772446描述了軟膏基質(zhì)，該軟膏基質(zhì)包含在僅有水的水性溶劑中分散的單甘 油酯，具有關于一致性和延展性的有益性質(zhì)。
[0012] 對開發(fā)用于創(chuàng)傷愈合且特別是減少與割傷和創(chuàng)傷有關的痂形成的更好且更安全 的系統(tǒng)存在持續(xù)不斷的需求。
[0013] 發(fā)明概沐
[0014] 在一方面，本發(fā)明涉及一種組合物，所述組合物包含至少一種單甘油酯和至少一 種溶劑，所述至少一種單甘油酯選自甘油單月桂酸酯、甘油單肉豆蔻酸酯和甘油單辛酸酯， 具有在高于約37°C的溫度下的液體晶態(tài)層狀結(jié)構(gòu)、低于約30°C下的固體晶態(tài)層狀結(jié)構(gòu)、以 及在從約30°C到約37°C下呈從所述固體晶態(tài)層狀結(jié)構(gòu)與液體晶態(tài)層狀結(jié)構(gòu)的過渡態(tài)，所 述組合物用于在減少哺乳動物中與損傷和創(chuàng)傷相關的痂形成并促進愈合中使用。
[0015] 附圖簡沐
[0016] 圖1描繪了高分辨率熒光顯微圖像。使用兩種類型的熒光探針，Alexa葡聚糖和尼 羅紅，以分別染色親水性區(qū)域（綠色）和疏水性區(qū)域（紅色）。固體晶態(tài)顆粒在低于30°C 下以連續(xù)相分散。左手圖示出在25°C添加 Alexa葡聚糖探針后的濕膜結(jié)構(gòu)。分散的脂質(zhì)晶 體為黑色。右手圖示出在33°C添加尼羅紅探針后的濕膜結(jié)構(gòu)。可觀察到晶體熔化。
[0017] 圖2描繪了來自人創(chuàng)傷處的上皮再形成隨時間的平均百分比率。
[0018] 圖3描繪了來自豬創(chuàng)傷處的上皮表面修復隨時間的平均百分比。
[0019] 圖4描繪了蒸發(fā)實驗5的結(jié)果。
[0020] 發(fā)明詳沐
[0021] 本發(fā)明組合物在愈合過程中通過減少痂形成在創(chuàng)傷內(nèi)形成半封閉保濕保護膜。
[0022] 本發(fā)明的創(chuàng)傷愈合組合物代替保護性敷料或與保護性敷料組合的使用，降低了在 去除敷料時干擾創(chuàng)傷愈合過程的風險。組合物在敷料和創(chuàng)傷表面之間形成柔軟的保護膜。 在沒有敷料的情況下，組合物將形成對空氣的柔軟保護膜。當需要時，膜可用水容易地去 除。創(chuàng)傷將對機械性傷害較不敏感，并且膜將有助于保持體溫。機械性傷害在本發(fā)明上下 文中意指創(chuàng)傷愈合過程中已形成的新皮膚的破裂。組合物將控制創(chuàng)傷中濕性物質(zhì)的量。組 合物將在整個愈合過程中控制濕性物質(zhì)；所述整個愈合過程從急性創(chuàng)傷（一種具有過量的 濕性物質(zhì)的情況）中流血已經(jīng)停止時的階段，直到為創(chuàng)傷愈合中主要過程的創(chuàng)傷閉合且結(jié) 痂階段開始（缺乏濕性物質(zhì)）。
[0023] 濕潤劑的存在提供保濕作用，并將改善愈合過程中形成的新皮膚的皮膚狀況。
[0024] 組合物的低pH將獲得正常的皮膚pH，促進愈合，并降低感染的風險?？商砑涌刮?生物化合物，諸如過氧化氫，以進一步降低感染的風險并促進愈合。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明的組合物適用于哺乳動物中的割傷和創(chuàng)傷；急性或慢性的割傷和創(chuàng) 傷；除非保護否則就變干燥的割傷和創(chuàng)傷。被放置在空氣中干燥的創(chuàng)傷將產(chǎn)生痂。如果痂 形成，創(chuàng)傷自身閉合將更加困難。這由于在干燥條件下新的皮膚組織將由于細胞和其他相 關物質(zhì)的低迀移能力而具有一段難以形成的時間。所述割傷和創(chuàng)傷可以是例如擦傷、割傷、 燒傷、撕裂傷、水皰、痤瘡斑點、咬傷、皮疹創(chuàng)傷、包括靜脈性潰瘍和糖尿病腿及足潰瘍、由血 液循環(huán)不良引起的潰瘍的慢性創(chuàng)傷。
[0026] 在本發(fā)明的實施方案中，組合物另外包含以下的至少一種：濕潤劑、潤膚劑、緩沖 劑、防腐劑、水分保持化合物、抗微生物劑或穩(wěn)定劑。
[0027] 溶劑選自親水性溶劑組，諸如水、甘油、丙二醇（propylene glycol)、丁二醇、二丙 二醇、丙二醇（propanediol)和碳酸丙稀酯。一些低分子量溶劑，諸如乙醇、異丙醇和丙酮， 增加了單甘油酯的溶解度并破壞晶體結(jié)構(gòu)。在一個實施方案中，至少一種濕潤劑選自由以 下組成的組：甘油、丙二醇、丁二醇、己二醇、三乙酸甘油酯、泛醇、氧脯氨酸、α-羥基酸、山 梨醇、木糖醇、甘露醇、維生素 B3和尿素。濕潤劑是用于保持皮膚濕性的吸濕性物質(zhì)的組中 的任何一種。它們的特征在于包含羥基、胺或羧基，并且有時被酯化。一些溶劑被歸類為濕 潤劑，例如甘油、丙二醇和丁二醇。在本發(fā)明的一個實施方案中，溶劑優(yōu)選地至少部分選自 濕潤劑，以得到更為保濕的組合物。在另一個實施方案中，至少一種潤膚劑選自由以下組 成的組：脂肪和植物油，包括單甘油酯、蠟、礦脂、硬石蠟或軟石蠟，以及礦物油。在另一個 實施方案中，水分保持化合物選自由以下組成的組：表面活性劑和聚合物、基于纖維素的聚 合物、聚丙烯酸衍生物、多糖、非離子表面活性劑諸如脂肪酸乙氧基化物酯和醚、脫水山梨 醇單酯和烷基糖苷，離子表面活性劑諸如磷脂和烷基磺酸鹽。在本發(fā)明的一個實施方案中， 抗微生物劑針對細菌、病毒、真菌、酵母或皮膚的任何其他微生物。引起皮膚問題且特別是 存在于創(chuàng)傷中的微生物的實例是金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus)、釀膿鏈球菌 (Streptococcus pyrogenes)、偽中間型葡萄球菌（Staphylococcus pseudintermedius)、 痤瘡丙酸桿菌（Propionibacterium acnes)、奠腸球菌（Enterococcus faecalis)、枯草芽 抱桿菌（Bacillus subtilis)、銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa)、大腸埃希氏菌 (Escherichia c