可吸入藥用組合物和含有該藥用組合物的吸入器裝置的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及適合于向用戶提供有關(guān)吸入所計(jì)量劑量的改進(jìn)反饋的可吸入藥用制劑，這些制劑適合于用在干粉吸入器中。本發(fā)明還涉及含有所述藥用制劑的這種干粉吸入器。本發(fā)明還涉及生產(chǎn)這些制劑的方法。此外，本發(fā)明涉及該制劑的用途和含有該制劑用于治療哮喘和C0PD的吸入器。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0002]在本發(fā)明的第一方面中，提供了適合于向用戶提供有關(guān)吸入所計(jì)量制劑劑量的改進(jìn)反饋的可吸入藥用組合物，這些組合物適合于用在干粉吸入器中。該干粉吸入器包括:
[0003]-適合于在干粉吸入制劑中使用的占70?99.5質(zhì)量％的至少一種藥用容許載體；和
[0004]-占0.5?30質(zhì)量％的一種或兩種藥用活性成分(API)。
[0005]在本發(fā)明的第二方面中，提供了一種生產(chǎn)可吸入藥用組合物的方法，該方法包括如下步驟:
[0006](i)將第一部分的載體和第一藥用活性成分混合在一起，制備混合物，
[0007](ii)將第二部分的載體和選擇使用的第二藥用活性成分混合在一起，制備混合物，
[0008](iii)將在步驟(i)和(ii)中得到的混合物混合在一起；和
[0009](iv)將在步驟(iv)中得到的干粉混合物填充到干粉吸入器中。
[0010]在本發(fā)明的第三方面中，提供了上述藥用組合物在治療哮喘或coro或支氣管炎中的用途。
[0011]在本發(fā)明的第四方面中有干粉吸入器，或者，吸入器的組件或用于吸入器的組件，包括:
[0012]-儲(chǔ)存室，在該儲(chǔ)存室中布置根據(jù)本發(fā)明的并且可選擇地用本發(fā)明的方法生產(chǎn)的藥用組合物；
[0013]- 口用件；
[0014]-計(jì)量桿，其設(shè)置有計(jì)量室，計(jì)量室能相對(duì)于儲(chǔ)存室移動(dòng)以從儲(chǔ)存室取出部分?jǐn)?shù)量的藥用組合物，并將該部分?jǐn)?shù)量移動(dòng)至儲(chǔ)存室外部的傳送位置，其中在傳送位置中，該部分?jǐn)?shù)量布置成被從計(jì)量室取出并且被抽吸氣流移動(dòng)至口用件，抽吸氣流可通過(guò)用戶的抽吸動(dòng)作產(chǎn)生，抽吸動(dòng)作是為了吸入進(jìn)行的，抽吸氣流流經(jīng)可在組件的空氣進(jìn)口與口用件之間建立的流動(dòng)通道；
[0015]-活塞，其能相對(duì)于計(jì)量桿在阻塞位置與非阻塞位置之間移動(dòng)，在阻塞位置中，流動(dòng)通道被活塞阻塞，在非阻塞位置中，允許空氣從空氣進(jìn)口經(jīng)流動(dòng)通道流向口用件，活塞的移動(dòng)可由用戶抽吸動(dòng)作致動(dòng)，藥用組合物含有適合于在干粉吸入制劑中使用的至少一種藥用容許載體和兩種藥用活性成分。
[0016]具體描述
[0017]對(duì)肺藥輸送有顯著優(yōu)點(diǎn):
[0018]-需要輸送一小部分的口服劑量。
[0019]-快速的起效。
[0020]-在系統(tǒng)循環(huán)中的濃度低，這與降低系統(tǒng)副作用相關(guān)。
[0021]-這種輸送方法避免了肝臟對(duì)藥物的降解。
[0022]-這種輸送是無(wú)針?lè)椒ā?br>[0023]-可以避免胃腸不適。
[0024]就藥學(xué)情況而言，治療窗意味著在醫(yī)治某種具體疾病時(shí)實(shí)際起作用的藥用活性成分(API)的劑量范圍。低于治療窗的劑量太弱，達(dá)不到效果(API的血液水平太低)，而高于治療窗的劑量引起不能允許的副作用(API的血液水平太高)。
[0025]改進(jìn)/擴(kuò)寬治療窗就藥學(xué)情況而言一直是一項(xiàng)任務(wù)。
[0026]對(duì)于可吸入制劑而言，同時(shí)另一項(xiàng)任務(wù)是提供這種所計(jì)量的劑量，向患者提供有關(guān)吸入每個(gè)所計(jì)量劑量的改進(jìn)的反饋。
[0027]已經(jīng)知道的是，可吸入制劑含有大小在微克量級(jí)的API。吸入這種少量固體物質(zhì)是難以察覺(jué)的。如果將較高數(shù)量的藥用容許載體加入到API中，這是可以改進(jìn)對(duì)所吸入計(jì)量的可察覺(jué)性，但會(huì)影響治療窗。
[0028]已經(jīng)檢測(cè)了怎樣可以通過(guò)在吸入器中使用不同的可吸入干粉制劑以及使用不同的方法制造這些干粉制劑，改進(jìn)/擴(kuò)寬治療窗以及抗喘API組合的吸入可察覺(jué)性。
[0029]發(fā)現(xiàn)，如果
[0030](i)將第一部分的載體和第一 API混合在一起，制備混合物
[0031](ii)將第二部分的載體與第二 API混合在一起，制備混合物，
[0032](iii)將在步驟(i)和(ii)中得到的混合物混合在一起；和
[0033](iv)將在步驟(iv)中得到的干粉混合物填充到干粉吸入器中，于是，成為所得到的可吸入藥用組合物。
[0034]因此獲得的藥用組合物可以包括70質(zhì)量％?99.5質(zhì)量％的適合于在干粉吸入制劑中使用的藥用容許載體以及0.1質(zhì)量％?12.5質(zhì)量％的藥用活性成分(API)和0.4質(zhì)量％?17.5質(zhì)量％的第二 API，這兩種API能夠用來(lái)治療哮喘、C0PD和支氣管炎。
[0035]可能使用的API中，其中一些有:左旋沙丁胺醇(levalbuterol)，茶丙特羅(reproterol)，克侖特羅(clenbuterol)，班布特羅(bambuterol)，溴沙特羅(broxaterol)，昔萘酸沙美特羅(salmeterol xinafoate)，丙酸氣替卡松(fluticasonprop1nate)，布地奈德(budesonide)，輕甲叔丁腎上腺素(salbutamol)，倍氯米松(beclomethasone)，福莫特羅(formoterol)，特布他林(terbutalin)，沙美特羅(salmeterol)，妥洛特羅(tulobuterol)，弗達(dá)特羅(indacaterol)，異丙腎上腺素(isoprenaline)，海索那林(hexoprenaline)，噻托溴,安(t1tropium)，異丙托錢(qián)(ipatropium)，氧托溴錢(qián)(oxitropium)，非諾特羅(fenoterol)，莫米松(mometason)，環(huán)索奈德(ciclesonid)，或者羅氟奈德(rofleponid)。
[0036]為了制備根據(jù)本發(fā)明的制劑，藥用容許載體中的一些可以是乳糖、葡萄糖、麥芽糖、果糖、蔗糖、右旋糖、它們的水合物或其混合物。它們的顆粒尺寸分布可以是不同的。
[0037]因此獲得的一組藥用組合物可以包括70質(zhì)量％?99.5質(zhì)量％的適合于在干粉吸入制劑中使用的藥用容許載體以及0.1質(zhì)量％?12.5質(zhì)量％的昔萘酸沙美特羅和0.4質(zhì)量％?17.5質(zhì)量％的丙酸氟替卡松。
[0038]因此獲得的一組優(yōu)選藥用組合物可以包括88質(zhì)量％?99.2質(zhì)量％的適合于在干粉吸入制劑中使用的藥用容許載體以及0.3質(zhì)量％?5.0質(zhì)量％的昔萘酸沙美特羅和0.5質(zhì)量％?7.0質(zhì)量％的丙酸氟替卡松。
[0039]根據(jù)不同的藥典，所施用的昔萘酸沙美特羅和丙酸氟替卡松可以具有不同的顆粒尺寸分布。具有在Ph.Eur.中所描述的性質(zhì)的那些API是非常適用的。具有Ph.Eur.中所描述性質(zhì)的載體一般而言是適用的。
[0040]顆粒尺寸分布可以例如在赫利俄斯裝置中使用激光散射通過(guò)干法來(lái)測(cè)量。在昔萘酸沙美特羅和丙酸氟替卡松的情況下，該方法也是適用的。
[0041]根據(jù)本發(fā)明的藥用制劑可以用于治療哮喘、C0PD和支氣管炎。在治療期間，病人啟動(dòng)含有本發(fā)明的組合物的干粉吸入器并吸入該藥用組合物。
[0042]由于藥用容許載體，患者在吸入藥用組合物劑量時(shí)進(jìn)一步體驗(yàn)到口中的粉味。這種載體的粉體驗(yàn)還例如向患者提供了關(guān)于吸入所計(jì)量劑量的明顯反饋。
[0043]在干粉吸入器中可以加裝上文所述、并可選擇地由本發(fā)明的方法制成的本發(fā)明的藥用組合物。吸入器可以是單劑量吸入器或多劑量吸入器。
[0044]本公開(kāi)的一個(gè)方面涉及用于吸入器的組件。本公開(kāi)的進(jìn)一步的方面涉及包括該組件的吸入器。因此，下文公開(kāi)的與組件有關(guān)的特征也適用于吸入器并且反之亦然。
[0045]在一實(shí)施例中，組件包括儲(chǔ)存室。粉末物質(zhì)可以被布置在儲(chǔ)存室內(nèi)。粉末物質(zhì)可以包括一種或更多種醫(yī)藥物質(zhì)，并且優(yōu)選地包括醫(yī)藥物質(zhì)的載體。
[0046]在一實(shí)施例中，組件包括口用件?？谟眉梢员惶峁┯谂c用戶相互作用。用戶可以例如通過(guò)將其唇部環(huán)繞口用件放置來(lái)與口用件相互作用，以執(zhí)行用戶抽吸動(dòng)作用于吸入。抽吸動(dòng)作可以產(chǎn)生抽吸氣流，該抽吸氣流可以從組件的空氣進(jìn)口通過(guò)在空氣進(jìn)口與口用件之間建立的流動(dòng)通道朝口用件流動(dòng)。
[0047]在一實(shí)施例中，組件包括設(shè)置有計(jì)量室的計(jì)量桿。計(jì)量室被設(shè)計(jì)成保持部分?jǐn)?shù)量的粉末物質(zhì)。計(jì)量室可以是延伸穿過(guò)計(jì)量桿的橫向孔。有利的是，計(jì)量室能相對(duì)于儲(chǔ)存室移動(dòng)，以從儲(chǔ)存室取出部分?jǐn)?shù)量的粉末物質(zhì)，并將該部分?jǐn)?shù)量移動(dòng)至儲(chǔ)存室外部的傳送位置中。在傳送位置中，該部分?jǐn)?shù)量可以布置成被從計(jì)量室取出并被抽吸氣流移動(dòng)至口用件。從儲(chǔ)存室到傳送位置的移動(dòng)可以包括計(jì)量室相對(duì)于儲(chǔ)存室的同時(shí)軸向和旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)。以這種方式，方便用粉末可靠地填充計(jì)量室。有利的是，計(jì)量室布置成偏離在其從儲(chǔ)存室朝傳送位置移動(dòng)期間所環(huán)繞旋轉(zhuǎn)的軸線。
[0048]在一實(shí)施例中，組件包括活塞。有利的是，活塞能相對(duì)于計(jì)量桿在堵塞位置與非堵塞位置之間移動(dòng)。在堵塞位置中，流動(dòng)通道可以被活塞阻塞。在非堵塞位置中，允許空氣從空氣進(jìn)口經(jīng)流動(dòng)通道流到口用件。有利的是，活塞的移動(dòng)可以由用戶抽吸動(dòng)作致動(dòng)。當(dāng)活塞處于堵塞位置中時(shí)，活塞可以覆蓋計(jì)量室。因此，當(dāng)活塞處于傳送位置中時(shí)，該部分?jǐn)?shù)量的粉末物質(zhì)受到活塞的保護(hù)，例如防止水分或避免從計(jì)量室掉出。由于活塞的移動(dòng)可以由用戶抽吸動(dòng)作致動(dòng)，所以活塞可以只在吸入發(fā)生的情況下移動(dòng)。因此，僅在活塞移動(dòng)以露出計(jì)量室的情況下并且因此僅在吸入發(fā)生的情況下，該部分?jǐn)?shù)量的物質(zhì)才暴露于環(huán)境并且因此暴露于環(huán)境中的水分。此外，由于活塞，保證了如果計(jì)量室保持處于傳送位置持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間或組件由于例如搖動(dòng)而受到外力，沒(méi)有藥劑損失。
[0049]在一實(shí)施例中，組件包括封帽。封帽可以能從組件的其余部分拆除，并且優(yōu)選地，可以能重新連接到組件的其余部分。封帽可以覆蓋口用件，特別是在它連接到組件其余部分的情況下。因此，封帽可以保護(hù)組件的內(nèi)側(cè)免受暴露于例如水分等的環(huán)境影響。
[0050]帽可以可釋放地連接至計(jì)量桿。因此，封帽露出口用件的移動(dòng)可以被轉(zhuǎn)換成計(jì)量桿的移動(dòng)，諸如使計(jì)量室移動(dòng)至傳送位置中。當(dāng)計(jì)量室已經(jīng)到達(dá)傳送位置時(shí)，可以釋放計(jì)量桿與封帽之間的連接。一旦計(jì)量桿從封帽分開(kāi)，就可以使封帽從組件的其余部分分開(kāi)。因此，可以利用使封帽從裝置的其余部分分開(kāi)的移動(dòng)來(lái)使該部分?jǐn)?shù)量的粉末物質(zhì)移動(dòng)到傳送位置中。為實(shí)現(xiàn)該目的，不需要額外的用戶動(dòng)作。
[0051]當(dāng)將封帽重新連接到組件的其余部分時(shí)，封帽與計(jì)量桿之間的連接可以重新建立。另外，當(dāng)將封帽重新連接到組件的其余部分時(shí)，計(jì)量室可以再次從傳送位置移動(dòng)至儲(chǔ)存室中。當(dāng)在計(jì)量桿與封帽之間重新建立連接時(shí)，可以產(chǎn)生優(yōu)選可聽(tīng)和/或可觸知反饋。以這種方式，可以指示封帽已經(jīng)正確地重新連接，并且組件準(zhǔn)備好使計(jì)量室再次從儲(chǔ)存室移動(dòng)到傳送位置中。因此，該反饋向用戶提供了可以再次使用組件進(jìn)行進(jìn)一步吸入的信息。可聽(tīng)反饋可以通過(guò)在封帽與計(jì)量桿之間能重新建立的扣合接合來(lái)產(chǎn)生。再次，為了將計(jì)量室移回到儲(chǔ)存室中，除將封帽重新連接到組件的其余部分之外，額外的用戶動(dòng)作是不必要的。
[0052]在一實(shí)施例中，在用戶抽吸動(dòng)作之后，活塞被保持在非堵塞位置中?；钊梢员槐３衷谠撐恢弥?，至少直至封帽重新連接到組件的其余部分為止。在封帽到組件的其余部分的重新連接期間，活塞可以從非堵塞位置移回至堵塞位置。為了這樣做，除封帽到組件的其余部分的重新連接之外，額外的用戶動(dòng)作是不必要的。
[0053]在一實(shí)施例中，組件包括窗口，該窗口允許視覺(jué)檢查以確保組件是否處于吸入就緒狀態(tài)。例如，如果組件處于吸入就緒狀態(tài)，則處于堵塞位置中的活塞可以通過(guò)窗口看見(jiàn)。當(dāng)將封帽連接到組件的其余部分時(shí)，有利的是，窗口由帽覆蓋，并且優(yōu)選對(duì)于用戶是不可見(jiàn)的。例如，活塞可以是綠色的。在由窗口限定的可見(jiàn)區(qū)域中活塞的存在向用戶表明組件已經(jīng)準(zhǔn)備好吸入。如果活塞不能通過(guò)