艾日布林和樂伐替尼作為治療癌癥的聯(lián)合療法的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明提供用于治療與過度的細(xì)胞增殖有關(guān)的疾病，例如癌癥的方法和組合物。
[0002] 發(fā)明背景 癌癥是用來描述廣泛種類的疾病的術(shù)語，所述疾病各自以特定類型的細(xì)胞的不受控制 的惡性生長為特征。它開始于含有這樣的細(xì)胞的組織中，并且，如果癌癥在診斷時(shí)并未擴(kuò)散 到任何另外的組織，可通過例如手術(shù)、放射或另一種類型的局部療法治療。然而，當(dāng)有證據(jù) 表明癌癥已經(jīng)從其起源組織轉(zhuǎn)移時(shí)，通常采用不同的治療途徑。事實(shí)上，由于不可能確定癌 癥轉(zhuǎn)移的程度，當(dāng)檢測到擴(kuò)散的任何證據(jù)時(shí)，通常采用系統(tǒng)的治療途徑。這些途徑涉及給 予，例如，干擾快速分裂的細(xì)胞（例如癌細(xì)胞）的生長的化學(xué)治療藥。
[0003] 軟海綿素 B是結(jié)構(gòu)復(fù)雜的大環(huán)化合物，其最初從海洋海綿動(dòng)物岡田軟海 綿{Halichondria okadai)分萬，? 1?! jfj (6: Axinella sp. n Phakellia 矛口 2_/6161〇0^/70^_/^5/0中發(fā)現(xiàn)。軟海綿素13的總合成在1992年公開（4；[(31161'等，]\4111.〇16111. Soc. 114:3162-3164，1992)。軟海綿素 B已顯示抑制微管蛋白聚合、微管裝配、β5-微管 蛋白交聯(lián)、GTP和長春堿與微管蛋白的結(jié)合，和微管蛋白-依賴性GTP體外水解。還已顯示 該分子具有體外和體內(nèi)抗-癌特性。具有抗-癌活性的軟海綿素 B類似物描述于美國專利 號(hào) 6, 214, 865 Bl 中。
[0004] 艾日布林（Eribulin)是軟海綿素 B的合成類似物。艾日布林也稱為ER-086526， 且已被指定為CAS 253128-41-5號(hào)和US NC指定號(hào)NSC-707389。艾日布林的甲磺酸鹽（甲 磺酸艾日布林，其以商品名HALAVEN?上市并且也稱為E7389)被批準(zhǔn)用于治療患有乳腺癌 的患者，所述患者先前已接受至少兩種用于治療轉(zhuǎn)移性疾病的化學(xué)治療方案，所述方案應(yīng) 已包括在輔助情況下或者轉(zhuǎn)移情況下的蒽環(huán)霉素和紫杉烷。
[0005] 甲磺酸艾日布林的化學(xué)名是 (2疋 3疋 3a5； 7疋 8a5； 95； IOa疋 115； 12疋 13a疋 13b5； 155； 185； 215； 245； 26疋 28疋 29 a5)-2-[ (25)-3-氨基-2-羥基丙基]二十六氫-3-甲氧基-26-甲基-20, 27-雙（亞甲 基）-11，15:18, 21:24, 28-三環(huán)氧-7, 9-橋亞乙基-12, 15-橋亞甲基-9^ 15A呋喃并 [3, 2-i]呋喃并[2'，3' ： 5, 6]吡喃并[4, 3-b] [1，4]二氧雜環(huán)二十五烷-5 (4功-酮，甲磺酸 (鹽），且它可被描述為：
[0006] E7080 (也稱為甲磺酸樂伐替尼（Ienvatinib))是多受體酪氨酸激酶（例如，參與 血管生成和腫瘤增殖的受體酪氨酸激酶）包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGF)、成纖維細(xì)胞生長 因子（FGF)、血小板衍生生長因子受體a (TOGFR α )、KIT和RET原癌基因受體的活性抑制 劑。它已被指定為CAS 857890-39-2號(hào)（也見417716-92-8)。甲磺酸樂伐替尼的化學(xué)名是 4-[3_氯-4-[[(環(huán)丙基氨基）羰基]氨基]苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，甲磺酸鹽 (1:1)。[它也稱為4-[3_氯-4-(N' -環(huán)丙基脲基）苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺， 和N-{4-[(6-氨甲?；?7-甲氧基喹啉-4-基）氧基]-2-氯苯基}-環(huán)丙基脲一甲磺 酸鹽]。甲磺酸樂伐替尼可被描述為：
[0007] 發(fā)明簡述 本發(fā)明基于這樣的觀察，即艾日布林和樂伐替尼的組合顯示改進(jìn)的（例如，協(xié)同的）抗 腫瘤效果。因此，本發(fā)明的特征為在癌癥治療方案中艾日布林（或其藥學(xué)上可接受的鹽，例 如，甲磺酸艾日布林）和樂伐替尼（或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如，甲磺酸樂伐替尼）的共 同給予，以及這些藥劑用于這樣的治療的用途。
[0008] 因此本發(fā)明提供用于治療患有癌癥或處于發(fā)生癌癥風(fēng)險(xiǎn)中的受試者（例如，人類 患者）的方法。該方法包括給予受試者（i)艾日布林或其藥學(xué)上可接受的鹽（例如，甲磺 酸艾日布林），和（ii)樂伐替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽（例如，甲磺酸樂伐替尼）。如本文 所述，本發(fā)明還提供這些藥劑治療這樣的受試者的用途，以及這些藥劑在制備用于治療這 樣的受試者的藥物中的用途。本文所有的方法的描述適用于這樣的用途的背景下。
[0009] 受試者可以被診斷為患有癌癥，在癌癥治療中，或在癌癥治療后的恢復(fù)中。而且， 癌癥可以是原發(fā)性腫瘤、癌癥轉(zhuǎn)移和/或?qū)嶓w瘤。在各種實(shí)例中，癌癥可選自乳腺癌、胰腺 癌、肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、皮膚癌（例如，黑素瘤）、前列 腺癌、腦癌、頭和頸癌、肝癌、腎癌、膀胱癌、胃癌、胃腸癌、血液癌（例如，白血?。?、淋巴系統(tǒng) 癌、甲狀腺癌、骨癌（例如，骨肉瘤）和纖維肉瘤。
[0010] 艾日布林或其藥學(xué)上可接受的鹽（例如，甲磺酸艾日布林）可例如，通過持續(xù)約 1-約20分鐘，或約2-約5分鐘的靜脈輸注給予。此外，艾日布林或其藥學(xué)上可接受的鹽 (例如，甲磺酸艾日布林）可以范圍約〇· I mg/m2-約20 mg/m2,或約I. 4 mg/m2或I. I mg/ m2的量給予。此外，艾日布林或其藥學(xué)上可接受的鹽（例如，甲磺酸艾日布林）可在21天 周期的第1和8天各給予一次。
[0011] 樂伐替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽（例如，甲磺酸樂伐替尼）可經(jīng)口服，例如，以范 圍約0.1 mg-約100 mg，或約4 mg-約24 mg的量給予。此外，在各個(gè)實(shí)例中，樂伐替尼或 其藥學(xué)上可接受的鹽（例如，甲磺酸樂伐替尼）可每日給予。
[0012] 艾日布林或其藥學(xué)上可接受的鹽（例如，甲磺酸艾日布林），和樂伐替尼或其藥學(xué) 上可接受的鹽（例如，甲磺酸樂伐替尼）可基本上同時(shí)或序貫地給予。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明的方法，治療可：⑴減少癌細(xì)胞的數(shù)目；（ii)減小腫瘤體積；（iii) 增加腫瘤消退速率；（iv)減少或延緩癌細(xì)胞浸潤到周圍器官；(V)減少或延緩腫瘤轉(zhuǎn)移； (vi)減少或抑制腫瘤生長；（vii)預(yù)防或延遲癌癥的發(fā)生和/或復(fù)發(fā)，和/或延長無疾病 或腫瘤的生存時(shí)間；(viii)增加總生存時(shí)間；（ix)減少治療的頻率；和/或（X)減輕與 癌癥有關(guān)的一種或多種癥狀。
[0014] 本發(fā)明還包括減小受試者的腫瘤大小的方法。這些方法包括給予受試者⑴艾日 布林或其藥學(xué)上可接受的鹽（例如，甲磺酸艾日布林），和（ii)樂伐替尼或其藥學(xué)上可接 受的鹽（例如，甲磺酸樂伐替尼）。此外，如本文所述，本發(fā)明包括這些藥劑用于減小受試者 的腫瘤大小的用途。
[0015] 此外，本發(fā)明包括用于在受試者中治療癌癥，減少腫瘤大小，或誘導(dǎo)或增加對(duì)腫瘤 的免疫反應(yīng)的藥劑盒。所述藥劑盒包括（i)艾日布林或其藥學(xué)上可接受的鹽（例如，甲磺 酸艾日布林），和（ii)樂伐替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽（例如，甲磺酸樂伐替尼）。任選 地，這些藥劑以劑量形式存在。
[0016] 本發(fā)明的其它特征從以下詳述、附圖和權(quán)利要求書將是顯而易見的。
[0017] 附圖簡述 圖1是顯示E7389與E7080組合在小鼠的A375人惡性黑素瘤異種移植物模型中的抗 腫瘤效果的圖。數(shù)據(jù)表示均值土 SEM (n=6)。在移植后的17和24天的箭頭顯示治療的 開始日，箭頭表示E7389,和線表示E7080。Lv.=靜脈內(nèi)，ρ·ο·=經(jīng)口，QlDxH =每日一 次，持續(xù)14天，Q7Dx2 =每周一次，持續(xù)2周。*尸〈0. 05,對(duì)比在第30天E7389 3. 0 mg/ kg單一藥劑（單向方差分析，隨后是Dunnett' s多重比較檢驗(yàn)）。
[0018] 圖2是顯示用單獨(dú)E7389、單獨(dú)E7080和E7389 + E7080組合處理的動(dòng)物的相對(duì)體 重變化的圖。數(shù)據(jù)表示均值土 SEM (n=6)。在移植后的17和24天的箭頭顯示治療的開始 日，箭頭表示E7389,和線表示E7080。Lv.=靜脈內(nèi)，ρ·ο·=經(jīng)口，QlDxH =每日一次， 持續(xù)14天，Q7Dx2 =每周一次，持續(xù)2周。在E7389以3. 0 mg/kg單獨(dú)給予后和在組合治 療組中觀察到體重?fù)p失。在完成藥物治療后在所有小鼠中觀察到自體重?fù)p失的部分恢復(fù)。
[0019] 圖3是顯示E7389與E7080的組合在小鼠中對(duì)NCI-H1993 (左）或PC-9 (右） 人非小細(xì)胞肺癌異種移植物的抗腫瘤效果的圖。數(shù)據(jù)表示均值土 SD (n=5)。在第0天和 第7天的箭頭顯示E7389的注射，和從第0天至第11天的線顯示E7080的治療。i.v.=靜 脈內(nèi)，=經(jīng)口，QlDxl2 =每日一次，持續(xù)12天，Q7Dx2 =每周一次，持續(xù)2周。*尸〈 0. 05 :組合組對(duì)比各單一治療