注射用消旋2-(α-羥基戊基)苯甲酸鹽凍干粉針及其制備方法
【專利說明】注射用消旋2-(a-超基戊基）苯甲酸鹽凍干粉針及其制備 方法
[000。 本申請是申請日為2013年3月25日，申請?zhí)枮椋?01310097200. 9,發(fā)明名稱為"注 射用消旋2-(a-徑基戊基）苯甲酸鹽凍干粉針及其制備方法"的專利申請之分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明設(shè)及一種消旋2-(a-徑基戊基）苯甲酸鹽凍干粉針及其制備方法，屬醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0003]消旋2-(a-徑基戊基）苯甲酸鹽是消旋下基苯獻(xiàn)的藥物前體，在體內(nèi)能夠快速的 轉(zhuǎn)化為消旋下基苯獻(xiàn)而發(fā)揮藥效。犬和大鼠靜脈注射消旋2-(〇-徑基戊基）苯甲酸鹽后， 其在體內(nèi)能夠快速、完全地轉(zhuǎn)化為消旋下基苯獻(xiàn)，血漿中消旋下基苯獻(xiàn)暴露值與直接靜注 消旋下基苯獻(xiàn)的暴露值比，分別為97.4(大鼠）和112.5% (犬）。說明消旋2-(a-徑基 戊基）苯甲酸鹽進(jìn)入體內(nèi)后，能夠快速和完全地轉(zhuǎn)化為消旋下基苯獻(xiàn)，其藥代動力學(xué)參數(shù) 與直接靜注消旋下基苯獻(xiàn)的非常接近。此外，藥效學(xué)研究表明，消旋2-(a-徑基戊基）苯 甲酸鹽具有與消旋下基苯獻(xiàn)相似或更強(qiáng)的生物效應(yīng)。
[0004] 早在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所申請的專利CN01109795.7中就公開了消旋 2-(〇-徑基戊基）苯甲酸鹽及其制法和用途，并提到了關(guān)于消旋2-(曰-徑基戊基）苯甲酸 鹽，可W制成片劑、膠囊劑、針劑或凍干劑等，并在實施例中就公開了一種凍干劑的配方和 制備方法，但未公開詳細(xì)的制備方法。
[0005] 由于消旋2-(a-徑基戊基）苯甲酸鹽在中性和酸性水溶液中的穩(wěn)定性較差，在常 規(guī)的凍干劑制備工藝中，或應(yīng)用專利CN01109795. 7中公開的配方和制備方法，容易發(fā)生降 解，穩(wěn)定性差。因此，對于消旋2-(〇-徑基戊基）苯甲酸鹽凍干粉針的制備工藝進(jìn)行了一 系列的摸索。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明為了解決活性成分消旋2-(a-徑基戊基）苯甲酸鹽在常規(guī)凍干劑的制備 工藝中容易發(fā)生降解，穩(wěn)定性差的問題，提供了一種消旋2-(a-徑基戊基）苯甲酸鹽凍干 粉針及其制備方法。消旋2-(a-徑基戊基）苯甲酸鹽為含有通式I的化合物，其中通式I 為：n= 1或2,M是鐘、鋼、裡、巧、儀、鋒離子或苯胺基、節(jié)氨基、嗎嘟基和二乙胺基。
[0007]
[0008] 消旋2-(a-徑基戊基）苯甲酸鹽凍干粉針及其制備方法包括W下工藝步驟：
[0009]a)針劑可藥用輔料溶液的制備：稱取針劑可藥用輔料，加70%~80%注射用水， 攬拌使溶解，用可藥用堿調(diào)節(jié)抑值至11. 0~13. 0 ;
[0010] b)稱取規(guī)定的消旋2-(〇-徑基戊基）苯甲酸鹽，溶解于上述針用輔料溶液中，混 勻；
[0011] C)補(bǔ)充注射用水至規(guī)定體積，并用可藥用堿調(diào)節(jié)抑值至11. 0~13. 0 ;
[001引 d)無菌過濾，灌裝；
[001引 e)凍干。
[0014] 注射用消旋2-(a-徑基戊基）苯甲酸鹽凍干粉針，包含W下組分：消旋2-(a-徑 基戊基）苯甲酸鹽5%~95%，針用輔料5%~95%，W上各組分W重量計。
[0015] 針用輔料可選低分子右旋糖酢、環(huán)糊精、可溶性淀粉、氯化鋼、肌醇、山梨醇、苯甲 酸或纖維素類物質(zhì)中的一種或多種。
[0016] 制備方法中，調(diào)節(jié)抑值至11.0~13.0的可藥用堿為氨氧化鋼、碳酸鋼、碳酸氨 鋼、碳酸鐘、氨氧化鐘、憐酸氨二鋼等，或W上兩種或兩種W上的混合物。
[0017] 制備方法中，工藝步驟d)無菌過濾，灌裝：按無菌操作法要求，終端過0. 22yM的 微孔濾膜，慮過除菌，灌裝于經(jīng)滅菌的安飯瓶或西林瓶中。
[0018] 制備方法中，工藝步驟e)凍干：將灌裝后的藥液，于-30°c~-50°c進(jìn)行預(yù)凍，待藥 液溫度達(dá)-30°C~-50°C范圍內(nèi)時，保溫數(shù)小時；在升溫至-35°C~0°C范圍內(nèi)，進(jìn)行升華干 燥，經(jīng)一次或多次升溫、保溫過程，至〇°C;再經(jīng)一次或多次升溫、保溫過程到20°C~50°C， 保溫數(shù)小時，即可出箱，如用西林瓶分裝進(jìn)行凍干，可進(jìn)行封口，包裝，即得。
[0019] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：與專利CNOl109795. 7公開的配方和制備方法相比較，在制備工藝 中應(yīng)用可藥用堿調(diào)節(jié)灌裝溶液的抑值至11. 0~13. 0,有效解決了消旋2-(a-徑基戊基） 苯甲酸鹽凍干粉針制劑在制備和存放過程中的穩(wěn)定性問題。
[0020] 注射用消旋2-(a-徑基戊基）苯甲酸鹽凍干粉針的質(zhì)量檢測方法：
[0021] 消旋2-(〇-徑基戊基）苯甲酸鹽含量測定方法：取本品1支，加流動相適量使溶 解并用流動相稀釋至100mL容量瓶中，濾過，即得供試品溶液；另精密稱取主藥對照品IOmg 于20ml容量瓶中，加流動相適量使溶解并用流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，即得對照品溶 液。取供試品溶液與對照品溶液各10yL分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法W峰 面積計算，即得。
[0022] 應(yīng)用專利CN01109795. 7中公開的配方和制備方法，將實施例17設(shè)為對照例，具體 處方見表1。
[0023] 制備方法：將主藥溶于注射用水，用氨氧化鋼水溶液調(diào)節(jié)P冊.5~9. 5,過濾，凍 干：將灌裝后的藥液，于-35°C進(jìn)行預(yù)凍，待藥液溫度達(dá)-35°C時，維持4小時；在4小時升溫 至-30°C，維持20小時，真空度< 20Pa;再次在6小時升溫到-10°C，維持3小時，2小時升 溫到0°C，2小時升溫到30°C，維持?jǐn)?shù)小時干燥，壓塞，鎖侶蓋封口，包裝，即得。
[0024]表1.對照例：500支（規(guī)格：IOOmg/支）
[00 巧]
[002引結(jié)果表明：采用專利CN01109795. 7中公開的配方和制備方法，在西林瓶中凍干， 于恒溫（45°C)放置30天測定有關(guān)物質(zhì)變化情況。結(jié)果經(jīng)測定，消旋下基苯獻(xiàn)的含量明顯 增加，在20%W上，而主藥含量明顯降低，其它雜質(zhì)增加不明顯。因此，專利CN01109795. 7 中公開的配方和制備方法不適合注射用消旋2-(a-徑基戊基）苯甲酸鹽凍干粉針的制備。
[0027] 在處方篩選過程中發(fā)現(xiàn)：
[0028] 主藥在中性或酸性水溶液中的穩(wěn)定性較差，主要表現(xiàn)為主藥含量明顯下降、環(huán)合 降解產(chǎn)物消旋下基苯獻(xiàn)明顯增加，澄明度變差。而在抑值為11. 0~13. 0時，主藥含量穩(wěn) 定，適用于凍干劑的制備。
[002引取消旋2- (a-徑基戊基）苯甲酸鐘約20mg，置50ml量瓶中，分別加抑值為4. 0、 6. 0、8. 0、9. 0、10. 0、11. 0、12. 0和13. 0的0.IM憐酸鹽緩沖液，溶解，定容，密封，即得供試品 溶液。于60°C恒溫放置2地，取供試品溶液10yL分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，考察 不同時間峰面積的變化情況。WO小時測定主峰面積為100%，計算放置后各時間點(diǎn)的相對 百分含量，結(jié)果見表2。
[0030] 表2.在不同抑條件下消旋2-(曰-徑基戊基）苯甲酸鐘的相對含量考察結(jié)果 (60°C,24h)
[0032] 在制備工藝中采用堿化處理工藝：將原輔料堿化（P化1. 0~13. 0)后，再經(jīng)灌裝、 凍干。能夠使消旋2-(〇-徑基戊基）苯甲酸鹽的主藥穩(wěn)定性明顯增加，從而解決了主藥在 凍干粉針制劑質(zhì)量不穩(wěn)定的問題。它具有成型性好、速溶、澄明、穩(wěn)定，儲運(yùn)和使用方便等特 點(diǎn)。
【具體實施方式】
[0033] 下面的實施例可W使本專業(yè)技術(shù)人員更全面