一種組合物及其在抗急性痛風藥物中的應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及有機合成和藥物化學領域，具體設及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術】 陽002] 痛風（gouty)，又稱痛風性關節(jié)炎（goutyarthritis)，是體內(nèi)嚷嶺代謝素亂所致 的疾病，表現(xiàn)為血中尿酸過多，易于使尿酸鹽（MSU)在關節(jié)等組織析出結(jié)晶。痛風的急性發(fā) 作是由于沉積在關節(jié)的MSU引起中性粒細胞局部浸潤和炎性反應。
[0003] 西藥在痛風急性發(fā)作期選用=種藥：秋水仙堿、非醬體抗炎藥和腎上腺皮質(zhì)激素。 秋水仙堿的作用機制是與中性粒細胞的微管蛋白結(jié)合，從而妨礙粒細胞的活動，抑制粒細 胞浸潤。非醬體抗炎藥如嗎I噪美辛，抑制環(huán)氧酶（CO訝活性而發(fā)揮抗炎作用，W及選擇性 C0X2抑制藥。它們雖然消炎止痛作用快，但毒副作用也相當明顯，如秋水仙堿的有效劑量與 產(chǎn)生腹瀉等胃腸道癥狀的劑量相近，非醬體抗炎藥在有活動性消化性潰瘍、胃腸道出血情 況下絕對禁用，而保泰松用藥短至3周也可致嚴重的粒細胞減少癥或再生障礙性貧血。
[0004] 從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導化合物并進行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到 高效低毒的潛在藥物最有重要價值。 |；00化]本發(fā)明設及的化合物I是一個2011年發(fā)表（AyumiOhsakietal. , 2011.SalviskinoneA,aditerpenewithanewskeletonfromSalviaprzewalskii. Tetr址e化onLetters52(2011) 1375 - 1377)的化合物，我們對化合物I進行了結(jié)構(gòu)修飾， 獲得了兩個新的衍生物即化合物HI和化合物IV，并用化合物HI和化合物IV制備了組合 物并對該組合物抗抗急性痛風活性進行了評價，其具有抗急性痛風活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合 物中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分數(shù)分別為5%和95%。
[0007]
[0008] 本發(fā)明公開的組合物可W制成藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的載體。
[0009] 本發(fā)明用尿酸鋼（MSU)致人血管內(nèi)皮細胞（HUVEC)損傷的急性痛風模型評價顯 示，本發(fā)明組合物對MSU致HUVEC損傷具有保護作用，并抑制ICAM-I表達，可用于制備治療 急性痛風炎癥藥物。本發(fā)明的目的在于提供本發(fā)明組合物在醫(yī)學中的新用途，具體地說是 設及本發(fā)明組合物在制備治療急性痛風藥物中的應用。
[0010] 本發(fā)明的目的是通過W下的技術方案來實現(xiàn)的：
[0011] 現(xiàn)代醫(yī)學病理研究說明，痛風性關節(jié)炎是MSU引起中性粒細胞局部浸潤和炎 性反應，急性痛風產(chǎn)生的本質(zhì)是中性粒細胞（PMN)-血管內(nèi)皮細胞（HUVEC)黏連增強 (Terkeltaub民，etal.Themurinehomologoftheinterleukin-8receptorcxcr-2 isessentialfortheoccurrenceofneutrophilicinflammationinair pouchmodelofacuteuratecrystal-inducedgoutysynovitis.Arthritis Rheum, 1998, 41巧）：900-909.)，HUVEC損傷，其分子生物學基礎在于PMN與HUVEC表面黏 附分子的相互作用（FujiwaraY,etal.Interleukin-Sstimulatesleukocytemigration acrossamonolayerofculturedrabbitNF-口，IL-10,IL-8,andIL-IrainMonosodium UrateCrystalinducedr油bitart虹itis.L油invest, 19998, 78(5):559-569.)，其中細 胞間黏附分子-I(ICAM-I)與粘附功能關系最密切，是急性痛風炎癥的重要指標之一（張 春，唐怡，劉軍，等.痛風靈方對尿酸鋼致大鼠模型關節(jié)軟組織ICAM-I表達的影響，重慶醫(yī) 學，2002, 31 (12) :1211-1213.)。 陽01引 因此，針對急性痛風MSU致HUVEC損傷，ICAM-I表達增多的病理特征，本發(fā)明用 MSU致HUVEC損傷的體外急性痛風模型（楊妍華，尹蓮，王明艷，等.尿酸鋼誘導HUVEC損傷 的急性痛風模型研究，中華中醫(yī)藥學刊，2010, 28 (3) :592-594.)，評價本發(fā)明組合物抗急性 痛風炎癥活性。MSU致人血管內(nèi)皮細胞（HUVEC)損傷的急性痛風模型評價顯示，本發(fā)明組合 物對MSU致HUVEC損傷具有保護作用，并抑制ICAM-I表達。
[0013] 有益效果
[0014] 研究結(jié)果表明，用MSU致HUVEC損傷的急性痛風模型評價顯示，本發(fā)明組合物可保 護MSU致冊VEC損傷，減少細胞調(diào)亡，提高細胞活性，抑制ICAM-I表達，具有抗急性痛風炎 癥的活性，本發(fā)明組合物可用于制備治療急性痛風炎癥藥物。
[0015]W下通過實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明，但本發(fā)明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加W限定。
【具體實施方式】
[0016] 實施例1化合物SalviskinoneA的制備
[0017] 化合物SalviskinoneA(I)的制備方法參照Ayumi化saki等人發(fā)表的文獻 (AyumiOhsakietal. , 2011.SalviskinoneA,aditerpenewithanewskeletonfrom Salviaprzewalskii.TetrahedronLetters52 (2011) 1375 - 1377)的方法。
[0018]
[0019] 實施例2SalviskinoneA的0-漠乙基衍生物（II)的合成
[0020] 將化合物I(312mg，1.OOmmol)溶于15血苯，向溶液中加入四下基漠化錠燈BAB) (0. 08g)，1，2-二漠乙燒化760g，20.OOmmol)和6血的50 %氨氧化鋼溶液?；旌衔镌?5 攝氏度攬拌12h。1化之后將反應液倒入冰水中，立即用二氯甲燒萃取兩次，合并有機相 溶液。然后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗涂4次，再用無水硫酸鋼干燥，最后減 壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油酸/丙酬 =100:1.5,v/v)，收集棟色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棟色粉末（327mg， 78% )O
[0021] 咱NMR巧00MHz，DMS0-de) 5 6. 63(s, 1H)，6. 3^s, 1H)，5. 81(s, 1H)，4. 51(s，2H)，3. 84 (s,IH), 3. 79 (s, 2H), 2. 15 (s,IH), 2. 04 (s,IH) ,1-91 (s,IH),I. 65 (s,IH),I. 39 (s, 3H),I. 08(s，6H)，0. 99(s，6H).
[0022]"cNMR(125MHz,DMS0-d6) 5 188. 07 (S)，183. 70 (S)，154. 38 (S)，147. 57 (S)，140. 2 I(S)，136. 40 (S)，134. 71 (S)，131. 25 (S)，128. 40 (S)，118. 83 (S)，72. 12 (S)，45. 49 (S)，37. 5 4 (S)，33. 58 (S)，31. 78 (S)，26. 17 (S)，25. 12 (S)，24. 66 (S)，23. 51 (S)，23. 17 (S)，22. 65 (S).
[0023] HRMS (ESI)m/z[M+H]+calcd forCzzHzsBrCV419. 1222 ;found 419. 1220.
[0024]
[0025] 實施例3SalviskinoneA的0-(二徑乙胺基）乙基衍生物（III)的合成
[0026] 將化合物II(209mg，0. 5mmol)溶于30血乙臘當中，向其中加入無水碳酸鐘 (690mg，5.Ommol),艦化鐘（252mg，l.Smmol)和二乙醇胺（1051mg，IOmmol)，混合物加熱回 流化。反應結(jié)束后將反應液倒入25mL冰水中，用等量二氯甲燒萃取2次，合并有機相。依 次用水和飽和食鹽水洗涂合并之后的有機相，再用無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮去除溶劑得 到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油酸/丙酬=100:0. 5,v/v)，收 集黃色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物III的淡黃色固體（159. 5mg，72% )。
[0027] 咱NMR巧00MHz，DMS0-d6) 5 6. 52(s, 1H)，6. 40(s, 1H)，5. 71(s, 1H)，4. 15(s，2H)，3. 70 (s, IH), 3. 37 (s, 4H), 3. 00 (s, 2H), 2. 50 (s, 4H), 2. 07 (s, IH), I. 96 (s, IH), I. 83 (s, IH), I. 57 (d, J = I. 4Hz, 3H)，I. 30 (s, 3H)，0. 99 (s, 6H)，0. 90 (s, 6H).
[0028]"cNM