高含量的PAF會(huì) 導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷，中樞神經(jīng)系統(tǒng)血流量降低，發(fā)炎，和支氣管收縮。與自由基非常相似，高 PAF水平也會(huì)導(dǎo)致衰老。銀杏內(nèi)醋和白果內(nèi)醋可在缺血(體內(nèi)組織缺少氧氣)時(shí)期內(nèi)保護(hù)中 樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)細(xì)胞不受損傷。該功能可能能對(duì)苦于中風(fēng)的患者有輔助治療的作用。除 了抑制血小板粘著外，銀杏提取物調(diào)節(jié)血管張力和彈力。換句話說(shuō)，其可令血管循環(huán)更加有 效率。該提升循環(huán)效率作用對(duì)循環(huán)系統(tǒng)中的大血管(動(dòng)脈）和較小血管(毛細(xì)血管）都有同 樣作用。
[0020] 5、鮮麥冬： 本品為百合科植物麥冬(沿階草）的干燥塊根。味甘，微苦，性微寒；歸屯、、肺、胃經(jīng)；養(yǎng) 陰生津，潤(rùn)肺清屯、。
[0021] 6、仙鶴草： 本品為菩薇科植物龍牙草的干燥地上部分。味苦、澀，性平；歸屯、、肝經(jīng)；收斂止血，截 追,止掏，船巧:。
[0022] 7、生地： 本品為玄參科植物地黃的新鮮或干燥塊根。味甘，性寒；歸屯、、肝、腎經(jīng)；清熱涼血，養(yǎng) 陰，生津。
[002引 8、巧等： 本品為多孔菌科真菌巧等的干燥菌核。味甘、淡，性平；歸屯、、脾、腎經(jīng)；滲濕利水、健脾 和胃、寧屯、安神。
[0024] 9、山藥： 本品為馨葫科植物馨葫的干燥根莖。味甘，性平；歸脾、肺、腎經(jīng)；補(bǔ)脾養(yǎng)胃，生津益肺， 補(bǔ)腎澀精。
[002引 10、澤瀉： 本品為澤瀉科植物澤瀉的干燥塊莖。味甘，性寒；歸腎、膀脫經(jīng)；利小便，清濕熱。
[002引 11、黃巧： 本品為豆科植物蒙古黃巧或膜芙黃巧的干燥根。味甘，性溫；歸肺、脾經(jīng)；補(bǔ)氣固表，利 尿托毒，排脈，斂瘡生肌。
[0027] 12、天花粉： 本品為葫蘆科植物括樓或雙邊括樓的干燥根。味甘、微苦，性微寒；歸肺、胃經(jīng)；清熱生 津，消腫排脈。
[0028] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明組合物具有治療效果好、調(diào)理和治療相結(jié)合、標(biāo)本兼治、 無(wú)毒副作用等顯著的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，此外，本發(fā)明組合物還可W通過(guò)簡(jiǎn)單的設(shè)備和技術(shù)操作，審U 成藥效穩(wěn)定的方便臨床應(yīng)用的成品制劑，因此本發(fā)明極易推廣應(yīng)用，從而帶來(lái)較大的社會(huì) 價(jià)值。
【具體實(shí)施方式】
[0029] 實(shí)施例1 為了證明本發(fā)明組合物配比和制備方法的可行性，并為后續(xù)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)提 供受試樣品，發(fā)明人選取了幾組有代表性的組分?jǐn)?shù)值，按本發(fā)明制備方法的最佳工藝參數(shù) 生產(chǎn)膠囊劑。編號(hào)為A、B、C組的數(shù)值分別為組分范圍的最小值、最大值和任意值，編號(hào)為 D、E組的數(shù)值為兩個(gè)優(yōu)選配比的值。各組分的配比重量如表1所示： 表1各組分配比表
(1) 按表I所示的組方原料配比，分別稱取各種原料； (2) 將干燥銀杏葉用12倍量的75%乙醇溶液加熱回流提取3次，每次1.化，過(guò)濾，濾液 棄掉后的剩余藥渣，加銀杏葉重量14倍的純化水，加熱回流提取3次，每次1.化，過(guò)濾，合并 濾液，濃縮至相對(duì)密度為1. 31-1. 35的膏狀物，即為銀杏葉提取物，備用； (3) 將葡萄巧洗凈粉碎后加12倍的純化水，浸泡2小時(shí)，回流煎煮1. 5小時(shí)，過(guò)濾，濾 渣再加9倍的純化水，再回流煎煮1.O小時(shí)，過(guò)濾，將兩次濾液合并，濃縮至65°C時(shí)相對(duì)密度 為1. 05-1. 10的濃縮液，加適量乙醇使含乙醇體積比達(dá)70%-75%，(TC冷藏23小時(shí)，過(guò)濾，將 濾液減壓蒸饋除去乙醇，并濃縮至相對(duì)密度為1. 31-1. 35的膏狀物，即為葡萄巧提取物，備 用； (4) 將鮮麥冬、仙鶴草、生地、巧等、山藥、澤瀉、黃巧和天花粉分別粉碎，加初始藥材11 倍的純化水，浸泡18小時(shí)，回流煎煮3小時(shí)，過(guò)濾；將濾渣再加入8倍的純化水，再回流煎煮 兩次，每次2小時(shí)，過(guò)濾，合并3次濾液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1. 31-1. 35的膏狀物，即為 中藥提取物，備用； (5) 將殼聚糖、葡萄巧提取物、銀杏葉提取物、殼寡糖、中藥提取物按比例混合均勻，即 為組合物有效成分原料； (6) 將組合物有效成分原料，添加適當(dāng)?shù)妮o料，利用現(xiàn)代通用的藥品制劑技術(shù)，制成膠 囊劑，規(guī)格為2.Ig原料/粒膠囊(折合組合物有效成分原料)。
[0030] 實(shí)施例2 毒性實(shí)驗(yàn) (一）急性毒性試驗(yàn) 1、受試藥品：本發(fā)明實(shí)施例1所制造的編號(hào)為A-E的膠囊劑，破除膠囊殼，加純化水調(diào) 制成稀糊，備用。
[0031] 2、試驗(yàn)動(dòng)物：普通級(jí)NIH小鼠，體重21g±4g，雌雄各半，雌性小鼠均無(wú)孕。
[0032] 3、給小鼠灌胃本發(fā)明膠囊劑，當(dāng)灌胃劑量達(dá)到721. 5g原料Ag劑量時(shí)，給藥后小 鼠出現(xiàn)輕微活動(dòng)減少，1小時(shí)左右恢復(fù)正常，給藥后連續(xù)觀察7天，無(wú)一動(dòng)物死亡，其全身狀 況、飲食、攝水、小便和體重增長(zhǎng)均正常。
[0033] 4、試驗(yàn)結(jié)果表明：小鼠灌胃本發(fā)明膠囊劑的最大給藥量為721. 5g原料AgAKLDw > 721. 5g生藥/kg)。本發(fā)明的中藥每日臨床用藥總量為0. 42g原料/kg/d;按體重計(jì)，小 鼠灌胃本發(fā)明膠囊劑的耐受量為臨床病人的1717. 9倍。提示該藥急性毒性極低，臨床用藥 安全。
[0034] 仁）長(zhǎng)期毒性試驗(yàn) 1、試驗(yàn)?zāi)康模河^察試驗(yàn)動(dòng)物在長(zhǎng)期食用本發(fā)明膠囊劑后的毒性反應(yīng)，評(píng)估本發(fā)明制劑 的基本安全性。
[0035] 2、試驗(yàn)材料： (1)動(dòng)物：選用成年健康SD大鼠180只，初始體重218±12g，雌雄各半，雌性大鼠均無(wú) 孕。
[003引（2)藥物：本發(fā)明實(shí)施例1所制造的編號(hào)為A-E的膠囊劑，破除膠囊殼，加純化水 調(diào)制成稀糊，備用。單位體重給藥量按臨床用藥量的20倍計(jì)算(臨床用藥量依據(jù)《中華人民 共和國(guó)藥典》2010年版一部)，給藥量為8. 4g原料/kg/d。
[0037] 3、試驗(yàn)方法 (1)將180只SD大鼠分成6組，每組30只，雌雄各半。試驗(yàn)動(dòng)物雌雄分籠飼養(yǎng)，每籠5 只，定量喂食(每籠1250-1500g/周)，基礎(chǔ)飼料為實(shí)驗(yàn)鼠全價(jià)顆粒飼料，自由飲水。實(shí)驗(yàn)溫 度（22 + 2) °C，濕度60%-80%。自然光照明暗周期。SD大鼠購(gòu)入后，在本實(shí)驗(yàn)室飼養(yǎng)條 件下適應(yīng)2周，觀察一般行為表現(xiàn)。試驗(yàn)前測(cè)量動(dòng)物攝食量，選出合格的大鼠。
[0038] (2)給藥方法 用實(shí)施例1所制膠囊劑調(diào)制的稀糊，分別對(duì)其中5組SD大鼠灌胃給藥，每日2次，每 次體積為0. 2ml/10g體重，連續(xù)給藥26周。剩余一組為對(duì)照組，按同樣方法灌胃生理鹽水。 試驗(yàn)動(dòng)物每周稱體重1次，根據(jù)體重變化調(diào)整給藥量。在第13周給藥后2地，每組處死10 只，雌雄各半，觀察并檢測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)；余下的繼續(xù)給藥觀察至26周，最后1次給藥后2地，每 組再處死10只，雌雄各半，觀察并檢測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)；余下的10只進(jìn)行8周恢復(fù)期觀察。
[0039] (3 )檢測(cè)項(xiàng)目及時(shí)間 一般檢查：每天觀察動(dòng)物的一般狀況，如精神狀態(tài)、動(dòng)態(tài)反應(yīng)，行為活動(dòng)，飲食量的變 化，排便情況，眼睛及孔道分泌物，毛色，清潔度等。體重變化情況及攝食量每周測(cè)定1次。
[0040] 血液學(xué)檢查：給藥后第13、26周及停藥恢復(fù)期末(第34周）分別檢測(cè)下列指標(biāo)：紅 細(xì)胞壓積（肥T)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC)、血紅蛋白含量（服B)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC)、淋己細(xì)胞相對(duì) 計(jì)數(shù)（LY)、血小板計(jì)數(shù)（PLT)、中性粒細(xì)胞相對(duì)計(jì)數(shù)（肥）、單核細(xì)胞相對(duì)計(jì)數(shù)（Mon)和凝血 時(shí)間（CT)。
[0041] 血液生化指標(biāo)檢查：給藥后第13、26周及停藥恢復(fù)期末(第34周)分別檢測(cè)下列指 標(biāo)：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT)、堿性憐酸酶(AST)、口冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素（TB)、白蛋白 (ALB)、總蛋白質(zhì)（TP)、血糖（GLU)、尿素氮（BUN)、總膽固醇（TC)、肌?。–rea)、尿酸（UA)、 血鋼（化+)、血鐘（m、血巧（Ca+)W及02-微球蛋白。
[0042] 尿生化學(xué)和尿液常規(guī)檢查：給藥后第13、26周及停藥恢復(fù)期末(第34周）各測(cè)1 次。動(dòng)物代謝籠單籠飼養(yǎng)收取24h尿，試驗(yàn)前禁食過(guò)夜，檢測(cè)尿膽紅素（BIL)、葡萄糖（GLU)、 酬體（KET)、蛋白質(zhì)、PH值、尿膽原（UR0)、尿隱血（BL0)、亞硝酸鹽（WT)、比重及白細(xì)胞 (WBC);放射免疫法定量測(cè)定尿0 2-MG(腎小管功能障礙敏感指標(biāo))。
[0043] 系統(tǒng)尸檢和病理組織學(xué)檢查：對(duì)各臟器進(jìn)行肉眼檢查，將屯、臟、肝臟、肺臟、腎臟、 脾臟、腦、腎上腺、胸腺、甲狀腺、膜腺、子宮、卵巢、睪丸、前列腺等器官取出稱重，計(jì)算臟器 系數(shù)(臟器重量/體重)。對(duì)上述臟器及脊髓、胸腺、膀脫、骨髓(胸骨)、十二指腸、胃、回腸、 膜腺、腦垂體、視神經(jīng)、淋己結(jié)、結(jié)腸和直腸等用光鏡進(jìn)行組織學(xué)檢查。
[0044] 4、試驗(yàn)結(jié)果 一般觀察所有大鼠均沒(méi)有表現(xiàn)出任何異常情況；血液學(xué)檢查、血液生化指標(biāo)檢查、尿生 化學(xué)、尿液常規(guī)檢查、系統(tǒng)尸檢和病理組織學(xué)