用于治療腎小球疾病的losmapimod的制作方法
【專利說明】用于治療腎小球疾病的LOSMAPIMOD 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及本領(lǐng)域中已知為p38激酶抑制劑的化合物的新的藥物用途。更具體 地，本發(fā)明設(shè)及煙酷胺衍生物在表現(xiàn)出腎小球病理情況的一種或多種腎小球疾病或病況的 治療中的用途。
[0002] 發(fā)巧背景 許多疾病通過攻擊腎小球影響腎功能，所述腎小球是其中清潔/過濾血液的腎臟內(nèi)的 成環(huán)血管的簇。腎小球疾病是其中腎小球不再完成該功能的疾病。對腎小球的損傷影響腎 臟正確地過濾流體和廢物的能力。運導(dǎo)致尿液中的血液（血尿）和/或蛋白（蛋白尿）。 腎小球疾病經(jīng)常與腎病綜合征的體征和癥狀相關(guān)，且易發(fā)急性腎功能衰竭，或進行性慢性 腎臟疾病，在終末期腎臟疾病中W透析或腎臟移植告終。
[0003] 腎小球疾病包括具有各種不同原因的許多病況，但其可W廣泛分為兩大類，即，腎 小球腎炎（充當(dāng)過濾器的腎臟中的組織的炎癥）和腎小球硬化（腎臟中的血管的硬化或癒 痕形成）。
[0004] 糖尿病腎病，在美國腎衰竭的主要原因之一，是腎小球疾病的一種形式，其既被認 為是全身性疾?。ㄒ驗樘悄虿”旧硎侨硇约膊。脖徽J為是硬化疾?。ㄒ驗閷δI臟造成 的特定損傷與癒痕形成相關(guān)）。
[0005] 局灶性節(jié)段性腎小球硬化（FSG巧描述了腎臟的分散區(qū)域中的癒痕形成，通常限 于腎小球的一部分和受影響區(qū)域中的少數(shù)腎小球。該病況可W由特定基因突變、全身性病 況、毒素引起，或可W發(fā)展為特發(fā)性腎臟疾病。
[0006] 腎小球高血壓（或高血壓性腎臟疾病）是其中對腎臟的損傷與慢性高血壓相關(guān)的 腎小球疾病。
[0007] 此類疾病的目前治療包括尋求控制血壓和血液膽固醇的藥物，例如血管緊張素轉(zhuǎn) 化酶抑制劑（ACE抑制劑）、血管緊張素受體阻斷劑（ARBs)或抑制素。盡管存在目前治療， 但仍需要新穎治療方法W制止慢性腎臟疾病的進展和/或治療腎炎綜合征的體征和癥狀。
[0008]專利申請W003/068747(SmithKlineBeechamCo巧oration)公開了可用作P38抑 制劑的一系列煙酷胺衍生物。本文具體描述化合物6-(5-環(huán)丙基氨基甲酯基-3-氣-2-甲 基-苯基）-N-化2-二甲基丙基）-煙酷胺。USAN委員會對于該化合物采用的非專有名稱 的描述為losmapimod。
[0009] 發(fā)巧概沐 在第一個方面，提供了化合物6-(5-環(huán)丙基氨基甲酯基-3-氣-2-甲基-苯 基）-N-(2, 2-二甲基丙基）-煙酷胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療腎小球疾病。
[0010] 在第二個方面，提供了藥物組合物，其包含化合物6-(5-環(huán)丙基氨基甲酯 基-3-氣-2-甲基-苯基）-N-化2-二甲基丙基）-煙酷胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于 治療腎小球疾病。
[0011] 在第S個方面，提供了組合產(chǎn)品，其包含6- (5-環(huán)丙基氨基甲酯基-3-氣-2-甲 基-苯基）-N-化2-二甲基丙基）-煙酷胺或其藥學(xué)上可接受的鹽和適合于治療腎小球疾 病的一種或多種其他治療劑。
[0012] 在第四個方面，提供了在有需要的主體中治療腎小球疾病的方法，其包括向所述 主體施用化合物6-(5-環(huán)丙基氨基甲酯基-3-氣-2-甲基-苯基）-N-化2-二甲基丙 基）-煙酷胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[001引在第五個方面，提供了 6-(5-環(huán)丙基氨基甲酯基-3-氣-2-甲基-苯 基）-N-化2-二甲基丙基）-煙酷胺或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療腎小球疾病的 藥物中的用途。
[0014]發(fā)巧詳沐 根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物6-(5-環(huán)丙基氨基甲酯基-3-氣-2-甲基-苯 基）-N-化2-二甲基丙基）-煙酷胺，即，具有式（I)的化合物 (I)
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療腎小球疾病。
[0015] 在一個實施方案中，所述腎小球疾病是腎小球腎炎。
[0016] 在一個實施方案中，所述腎小球疾病是腎小球硬化。
[0017] 在一個具體實施方案中，所述腎小球疾病是局灶性節(jié)段性腎小球硬化（FSG巧。
[0018] 在一個具體實施方案中，所述腎小球疾病是糖尿病腎病。
[0019] 在一個具體實施方案中，所述腎小球疾病是腎小球性高血壓。
[0020] 在一個進一步具體實施方案中，所述腎小球疾病選自系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE)、IgA 腎病、古德帕斯丘綜合征（Goodpas1:ure Syn化ome)、膜性腎?。╩embrous nep虹opathy)、遺 傳性腎臟疾病、感染相關(guān)的腎小球疾病、慢性腎孟腎炎、Alpod綜合征、與淀粉樣變性相關(guān) 的結(jié)節(jié)性動脈周圍炎腎炎、由HIV和毒素引起的腎小球疾病。 W21] 化合物6- (5-環(huán)丙基氨基甲酯基-3-氣-2-甲基-苯基）-N-化2-二甲基丙 基）-煙酷胺或其藥學(xué)上可接受的鹽可W根據(jù)專利申請W003/068747中所述的方法（作為 實施例36)制備。 W22] 化合物6- (5-環(huán)丙基氨基甲酯基-3-氣-2-甲基-苯基）-N-化2-二甲基丙 基）-煙酷胺的藥學(xué)上可接受的鹽是無毒鹽，且包括專利申請W003/068747 (其內(nèi)容通過引 用并入本文）中描述的實例。對于合適的藥學(xué)上可接受的鹽的綜述，還參見Berge等人， J.F^harm.Sci., 66:1-19, (1977)。 W23] 在一個實施方案中，化合物6-(5-環(huán)丙基氨基甲酯基-3-氣-2-甲基-苯 基）-N-化2-二甲基丙基）-煙酷胺呈游離堿的形式。
[0024] 盡管化合物6- (5-環(huán)丙基氨基甲酯基-3-氣-2-甲基-苯基）-N-化2-二甲基丙 基）-煙酷胺或其藥學(xué)上可接受的鹽可能作為粗化學(xué)品施用，但其通常W藥物組合物的形 式施用。6- (5-環(huán)丙基氨基甲酯基-3-氣-2-甲基-苯基）-N-化2-二甲基丙基）-煙酷胺或 藥學(xué)上可接受的鹽可W因此配制用于W本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何合適的方式施用。其可 W，例如，配制用于局部施用、經(jīng)皮施用、通過吸入施用、口服施用或腸胃外施用（例如靜脈 內(nèi)、血管內(nèi)或皮下）。用于配制6- (5-環(huán)丙基氨基甲酯基-3-氣-2-甲基-苯基）-N-化2-二 甲基丙基）-煙酷胺或藥學(xué)上可接受的鹽的合適方法包括專利申請W003/068747中描述 的那些和/或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的描述于Remington=HieScienceandPracticeof 化arma巧，第21版2006的方法。 W25] 在進一步方面，提供了藥物組合物，其包含化合物6-(5-環(huán)丙基氨基甲酯 基-3-氣-2-甲基-苯基）-N-化2-二甲基丙基）-煙酷胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于 治療腎小球疾病。
[00%] 在一個實施方案中，提供了藥物組合物，其包含化合物6-(5-環(huán)丙基氨基甲酯 基-3-氣-2-甲基-苯基）-N-化2-二甲基丙基）-煙酷胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于 治療局灶性節(jié)段性腎小球硬化（FSG巧。
[0027] 在一個實施方案中，所述藥物組合物適于口服施用。 陽02引在一個具體實施方案中，6-(5-環(huán)丙基氨基甲酯基-3-氣-2-甲基-苯 基）-N-化2-二甲基丙基）-煙酷胺或其藥學(xué)上可接受的鹽WW下范圍內(nèi)的劑量口服施用： 每天1mg兩次(一日兩次化id))至每天30mg兩次(一日兩次)，特別地每天2. 5mg兩次 (一日兩次)至每天15mg兩次(一日兩次)，甚至更特別地每天7.Smg兩次(一日兩次)或每天 15mg兩次(一日兩次）。
[0029] 本發(fā)