用于預(yù)防和/或治療ii型慢性創(chuàng)傷性腦病的方法
【專利說(shuō)明】用于預(yù)防和/或治療M型慢性創(chuàng)傷性腦病的方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及預(yù)防和/或治療慢性創(chuàng)傷性腦病的方法。
[0002] 發(fā)巧背景
[0003] 在美國(guó)、澳大利亞和世界上其他地方腦震蕩已經(jīng)成為重要的公共健康問(wèn)題。其在 許多身體接觸運(yùn)動(dòng)中常見(jiàn)，所述身體接觸運(yùn)動(dòng)包括澳大利亞足球守則諸如和NRL、冰 球、美式足球及拳擊，W及其他。單在美國(guó)，每年發(fā)生超過(guò)300, 000起運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦震蕩，且 數(shù)字在世界范圍增長(zhǎng)巧Ilenbogen等，2010,WorldNeurosurg. 74,560-575)。在軍事和工 業(yè)現(xiàn)場(chǎng)中，震蕩性損傷也是個(gè)問(wèn)題。在前者的情況下，由暴露于爆炸力造成的創(chuàng)傷性腦損 傷引發(fā)導(dǎo)致與慢性創(chuàng)傷性腦病不可區(qū)分的神經(jīng)病理學(xué)和后遺癥的相似的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制 (Goldstein等（2012)Sci.Transl.Med. 4(134) :1-16)。腦震蕩不引起明顯病理，諸如出血， 且不引起結(jié)構(gòu)性腦成像異常（Mc化OTy等，2009,化ys.Spcxrtsmed. 37, 141-159)。也可能無(wú) 知覺(jué)喪失，但已報(bào)道了許多其他不適，諸如頭暈、惡屯、、降低的注意力和集中力、記憶問(wèn)題和 頭痛。失去知覺(jué)的更大可能伴隨更嚴(yán)重的腦震蕩發(fā)生。運(yùn)些類型的震蕩性頭部沖擊在美式 足球十分常見(jiàn)，美式足球運(yùn)動(dòng)員特別是鋒線隊(duì)員和后衛(wèi)每賽季可暴露于超過(guò)1，000次沖擊 (化isco等，2010,J.Athl.Train. 45, 549-559)。多個(gè)腦震蕩的影響在運(yùn)些職業(yè)足球運(yùn)動(dòng)員 中正在被更好的認(rèn)知，但關(guān)于反復(fù)的腦震蕩對(duì)業(yè)余的青少年和青年腦部的長(zhǎng)期影響所知甚 少。此外，足球的業(yè)余守則比專業(yè)守則規(guī)定更少，且青年腦部可更易遭受腦震蕩傷害。職業(yè) 足球運(yùn)動(dòng)員的頸部肌肉組織越發(fā)達(dá)，受控制的裝備越嚴(yán)格，且職業(yè)性腦震蕩的越好安置意 味著運(yùn)動(dòng)中腦震蕩的長(zhǎng)期公共健康問(wèn)題大體被低估。
[0004] 經(jīng)歷過(guò)腦震蕩的軍事人員經(jīng)歷一系列有害和慢性的醫(yī)學(xué)狀況。在伊拉克部署的± 兵之中發(fā)生的腦震蕩與±兵歸家3到4個(gè)月之后的PTSD和身體健康問(wèn)題強(qiáng)烈相關(guān)。PTSD 和抑郁癥是輕度創(chuàng)傷性腦損傷和身體健康問(wèn)題之間的關(guān)聯(lián)性的重要介質(zhì)。PTSD與輕度創(chuàng) 傷性腦損失強(qiáng)烈相關(guān)。據(jù)報(bào)道總體上，43. 9 %的±兵報(bào)道的失去知覺(jué)符合PTSD的標(biāo)準(zhǔn)，相 比之下，他們的27. 3%有改變的精神狀態(tài)、他們的16. 2%有其他損失和他們的9. 1 %沒(méi)有 損失，化Oge等，N化glJMed. 2008 ;358, 453-63)。另外，承受部署相關(guān)的腦震蕩返回軍事 部隊(duì)的3個(gè)中多于1個(gè)患有符合創(chuàng)傷后頭痛的標(biāo)準(zhǔn)的頭痛燈heeler等，2010,化adache:J HeadandFacePain50, 1262-1272)。已經(jīng)示出近15%的戰(zhàn)斗人員在任務(wù)中同時(shí)承受腦震 蕩化Oge等，N化glJMed. 2008 ;358, 453-63)。反復(fù)的腦震蕩對(duì)于戰(zhàn)斗人員是嚴(yán)重的問(wèn)題， 研究顯示大部分腦震蕩事件是爆炸相關(guān)。事件之間的中位數(shù)時(shí)間是40天，其中20%在第 一次的2周內(nèi)且87%在3個(gè)月內(nèi)經(jīng)歷第二次事件（MacGregor等，2011,JReh油Research andDevelop, 48, 1269-1278)。 陽(yáng)0化]腦震蕩和PTSD的影響已經(jīng)導(dǎo)致了顯著經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，（The Congress of the化ited States-Congressional Budget Office, The Veterans Health Administration's Treatment of PTSD and Traumatic Brain Injury Among Recent Combat Veterans,化bruary2012)。雖然單獨(dú)的腦震蕩已廣泛被認(rèn)為是無(wú)害的事件，近期的研 究（McKee等，2〇〇9,JNeuropath E邱Neurol 68,7〇9_735;Blennow等，2〇12, Neuron 76.886- 99)已表明反復(fù)的腦震蕩與被稱為慢性創(chuàng)傷性腦?。–TE)的神經(jīng)退行性素亂的發(fā) 展相關(guān)。CTE被認(rèn)為是通常在運(yùn)動(dòng)或軍事生涯結(jié)束的數(shù)年或數(shù)十年之后發(fā)生在中年人中 的素亂（McKee等，2009,J化uropathExpNeurol68, 709-735!Stern等，2011,Physical Med.Reh油.3,S460-7)。約S分之一的CTE病例是漸進(jìn)的，但臨床進(jìn)展不總是連續(xù)的或可 預(yù)測(cè)的。臨床癥狀廣泛變化，其可能是由于在患有狀況的運(yùn)動(dòng)員之中的不同的、多個(gè)的損 傷點(diǎn)（Stern等，2011，I%ysicalMed.Reh油.3，S460-7)。嚴(yán)重程度從輕度不適至伴隨W 下的嚴(yán)重缺陷：癡呆、帕金森樣癥狀和行為變化。臨床癥狀包括神經(jīng)學(xué)和認(rèn)知抱怨W及精 神和行為障礙。早期神經(jīng)學(xué)癥狀可W包括語(yǔ)言問(wèn)題和受損的平衡，而后期癥狀包括共濟(jì)失 調(diào)、疫李狀態(tài)、受損的協(xié)調(diào)及錐體束外癥狀，與運(yùn)動(dòng)遲緩及震顫度Iennow等，2012,化uron 76.886- 99;Stern等，2011，I^ysicalMed.Reh油.3,S460-7)。認(rèn)知問(wèn)題，諸如注意力缺陷 和記憶障礙，通常成為疾病后期的主要因素，然而可W在整個(gè)CTE過(guò)程中的不同時(shí)間發(fā)生。 精神和行為問(wèn)題包括缺乏觀察力和判斷力、抑郁癥、去抑制及欣快癥、輕度躁狂、易怒、攻擊 性和自殺傾向。
[0006] 在患有CTE的運(yùn)動(dòng)員的尸檢研究中，報(bào)道了神經(jīng)原纖維纏結(jié)的廣泛存在 (McKee等，2009,J化uropathExpNeurol68, 709-735!Stern等，2011,PhysicalMed. Rehab. 3,S460-7)。纏結(jié)被細(xì)胞內(nèi)地發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)元的細(xì)胞質(zhì)中并由高度憐酸化的tau蛋白 的線狀聚集體組成。Tau是正常軸突蛋白，其通過(guò)它們的微管結(jié)合域結(jié)合到微管，由此促進(jìn) 微管組裝和穩(wěn)定。tau的高度憐酸化形式引起微管的拆卸并由此損傷軸突運(yùn)輸，導(dǎo)致受損的 神經(jīng)和突觸功能、增加的tau聚集傾向、W及不溶性纖維和纏結(jié)的隨后形成。不同于阿爾茨 海默病，在患有CTE的運(yùn)動(dòng)員中的纏結(jié)傾向于在淺表新皮質(zhì)層內(nèi)血管周積累，特別是在腦 溝的底部。在CTE中的tau病理還是雜湊且不規(guī)則分布的，可能與由物理創(chuàng)傷引發(fā)的機(jī)械 力的許多不同方向相關(guān)（McKee等，2009,J化uropathExpNeurol68,709-735)。認(rèn)為是 高度憐酸化的tau蛋白的積累導(dǎo)致CTE的發(fā)展，且其與精神和行為障礙相關(guān)。
[0007] 鑒于患有CTE的運(yùn)動(dòng)員中的運(yùn)些精神和行為障礙，對(duì)預(yù)防和/或治療慢性創(chuàng)傷性 腦病的療性干預(yù)存在明確需求。
[0008] 本文引用作為現(xiàn)有技術(shù)給出的專利文件或其他材料不意圖承認(rèn)該文件或材料是 已知的或其包含的信息在任何權(quán)利要求的優(yōu)先權(quán)日期時(shí)是公知常識(shí)部分。
[0009] 發(fā)巧概沐
[0010] 本發(fā)明設(shè)及治療與在震蕩性損傷之后的慢性創(chuàng)傷性腦病相關(guān)的狀況或具有重疊 的神經(jīng)病理和后遺癥的相關(guān)狀況。
[0011] 因此，在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了預(yù)防和/或治療受試者中慢性創(chuàng)傷性腦病或相 關(guān)狀況的方法，所述方法包括對(duì)受試者施用有效量的式（I)的化合物：
[0012]
[0013] 其中Ri是H或CI4烷基，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥物。
[0014] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明還提供了式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合 物或前體藥物在制備用于預(yù)防和/或治療受試者中慢性創(chuàng)傷性腦病或相關(guān)狀況的藥物中 的用途。
[0015] 在另外的方面，本發(fā)明還提供了藥物組合物，所述組合物包含式（I)的化合物或 其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥物，W用于治療慢性創(chuàng)傷性腦病或相關(guān)狀況。
[0016] 在仍另外的方面，本發(fā)明還提供了抑制受試者中與tau高度憐酸化相關(guān)的疾病、 狀況或狀態(tài)的進(jìn)展的方法，所述方法包括對(duì)受試者施用有效量的式（I)的化合物或其藥學(xué) 上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥物。
[0017] 在仍另外的方面，本發(fā)明還提供了式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑 合物或前體藥物在制備用于抑制受試者中與tau高度憐酸化相關(guān)的疾病、狀況或狀態(tài)的進(jìn) 展藥物中的用途，所述疾病、狀況或狀態(tài)例如震蕩性損傷。
[0018] 在另外的方面，本發(fā)明提供了用于治療患有震蕩性損傷的受試者的方法，所述方 法包括對(duì)所述受試者施用有效量的式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前 體藥物的步驟。
[0019] 在另外的方面，本發(fā)明提供了用于治療有相應(yīng)需要的受試者中與CTE相關(guān)的精神 和行為問(wèn)題的方法，所述方法包括對(duì)所述受試者施用有效量的式（I)的化合物或其藥學(xué)上 可接受的鹽、溶劑合物或前體藥物的步驟。
[0020] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述精神和行為問(wèn)題選自由W下組成的組：抑郁癥、易怒、去 抑制及欣快癥、輕度狂躁、攻擊性和自殺傾向。
[0021] 在另外的方面，本發(fā)明提供了用于治療與有相應(yīng)需要的受試者中CTE相關(guān)的認(rèn)知 問(wèn)題的方法，所述方法包括對(duì)所述受試者施用有效量的式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽、溶劑合物或前體藥物的步驟。
[0022] 在一個(gè)實(shí)施方案中，與CTE相關(guān)的認(rèn)知問(wèn)題選自由注意力缺陷和記憶障礙組成的 組。
[0023] 將在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中使用的不同術(shù)語(yǔ)具有將被技術(shù)人員充分理解的含義。然而，為 方便參考，現(xiàn)將定義運(yùn)些術(shù)語(yǔ)中的一些。
[0024] 如在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中使用的術(shù)語(yǔ)呵曼性創(chuàng)傷性腦病（CTE)"是響應(yīng)于反復(fù)腦震蕩出現(xiàn) 的狀況，反復(fù)腦震蕩導(dǎo)致由高度憐酸化的tau蛋白組成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)的積累。運(yùn)些神 經(jīng)原纖維纏結(jié)在淺表新皮質(zhì)