飲品和其用圖
【專利說明】
[0001] 本申請是2013年3月14日提交的US 13/803716的部分繼續(xù)申請和2013年8月 21日提交的US 13/972274的部分繼續(xù)申請，在此要求兩者的優(yōu)先權(quán)并且運些在先申請的 全部內(nèi)容明確地W引用的方式并入本文中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明設(shè)及某些飲品，所述飲品一般為水溶液，含有染料木黃酬（任選地）、至少 一種具有1到9個憐酸基團的憐酸化肌醇（和/或其光學(xué)異構(gòu)體中的任一種），任選地富 含肌醇、肌醇的光學(xué)異構(gòu)體、電解質(zhì)、調(diào)味劑、維生素、自由基清除劑W及甜味劑中的任一種 或全部。本發(fā)明進一步設(shè)及（a)治療各種病況和/或化）預(yù)防各種病況和/或（C)降低患 上各種病況的風(fēng)險，所述病況如癌癥，具體來說肺癌、皮膚癌、前列腺和結(jié)腸癌；和/或預(yù)防 和/或（d)降低患上HIV和/或艾滋病W及與HIV和艾滋病有關(guān)的繼發(fā)性癌癥的風(fēng)險；和 /或（e)預(yù)防靜息態(tài)CD4T細胞的HIV感染、病毒DNA合成化及病毒核遷移。本發(fā)明進一步 設(shè)及抑制T細胞系中的HIV-1、預(yù)防和/或抑制HIV的早期復(fù)制階段。再者，本發(fā)明設(shè)及用 于HIV/艾滋病治療的優(yōu)良混合液，用于對由于檢測到低水平的HIV/艾滋病滴度或其替代 物或由于在HIV/艾滋病滴度或其替代物的檢測之前疑似暴露于HIV/艾滋病病毒而需要預(yù) 防性治療的受試者中進行此類預(yù)防性治療。
【背景技術(shù)】
[0003] 顯著統(tǒng)計近來已經(jīng)顯示，現(xiàn)今在美國出生的人具有41 %的被診斷出患上某一類型 癌癥的壽命風(fēng)險。目前有大約340萬人攜帶HIV/艾滋病。運些的確是令人擔(dān)憂的統(tǒng)計數(shù) 據(jù)。運件事如此令人擔(dān)憂，W致于許多衛(wèi)生組織已經(jīng)敦促研究人員鑒別預(yù)防癌癥和HIV感 染擴散成完全型艾滋?。ɑ?1 blown AID巧的有效方法。癌細胞和病毒在多個細胞信號傳 導(dǎo)路徑中均展現(xiàn)出失調(diào)控。病毒和癌癥的類似之處在于其均使用社交網(wǎng)絡(luò)來存活。正常 細胞依從內(nèi)部環(huán)境提示。另一方面，為了存活和避開免疫系統(tǒng)，癌細胞和病毒粒子回避了 運些化學(xué)和物理提示。甚至有人報告，某些病毒可造成多種類型的癌癥，如伯基特氏淋己瘤 炬urkitt'S lymphoma)和霍奇金氏淋己瘤（Hodgkin's lymphoma)(愛潑斯坦己爾巧pstein Barr))、艾滋病燈細胞白血?。?、肝癌（肝炎）、宮頸癌（HPV)。此外，所有癌癥和HIV感染 細胞共享多種常見標志能力，如：遺傳不穩(wěn)定性、生長信號自給自足、對藥物的不敏感性、避 免細胞調(diào)亡、無限復(fù)制、持續(xù)內(nèi)部細胞區(qū)室侵襲、轉(zhuǎn)移和/或惡性腫瘤。因此，利用可W祀向 多信號傳導(dǎo)路徑和或蛋白質(zhì)的特異性試劑將是理想的。僅能祀向單一路徑或蛋白質(zhì)的化合 物在癌癥中W及在HIV感染中是常常失敗的策略。遺傳不穩(wěn)定性產(chǎn)生腫瘤內(nèi)異質(zhì)性和病毒 異質(zhì)性（病毒突變體），運常常使得能夠隨時間產(chǎn)生適應(yīng)性抗性或抗藥性。實際上，在癌癥 中和在HIV感染中祀向多種獨特的分子機制的當(dāng)前組合化學(xué)療法是優(yōu)選的并且認為更有 前景，但是本領(lǐng)域中已知的多種試劑的使用常常受到限制，運歸因于毒性隨時間對應(yīng)增加， 在很多時候損傷主要器官或引起繼發(fā)性惡性腫瘤。越來越多的證據(jù)顯示，如肌醇和染料木 黃酬的一些天然產(chǎn)物在癌癥中和在HIV中具有體內(nèi)和體外信號傳導(dǎo)誘導(dǎo)作用。其作用機制 似乎是通過在不在正常細胞中引起不合需要的毒性的情況下對多個細胞信號傳導(dǎo)路徑的 位點特異性作用而變成可能。因此，含運些無毒天然試劑的飲料與常規(guī)化學(xué)治療劑和抗病 毒劑組合可W是有用的，其可W預(yù)防性或輔助地或互補地使用。
[0004] 皮膚曬黑是太陽福射和自由基損傷的結(jié)果。運發(fā)生于來自太陽的福射被轉(zhuǎn)換成氧 自由基（活性氧類，也稱為RO巧時，在長期暴露之后損傷皮膚和其大部分支撐結(jié)構(gòu)。自由 基清除劑W及六憐酸肌醇（IP6)已經(jīng)顯示中和皮膚中可能由UVA和UVB福射兩者造成的運 種氧化應(yīng)激并且預(yù)防=種類型的皮膚癌。
[0005] 根據(jù)CDC，吸煙是肺癌的第一大風(fēng)險因素。幾乎沒有祀向治療選項。在美國，吸煙 造成了約90%的肺癌。世界上人口最多的兩個國家（印度和中國）的吸煙者多于歐盟的全 部人口。在中國，超過3億人為煙草用戶，而印度又增加了 2. 75億人。
[0006] 2010年喬治全球健康研究院（George Institute of Global Health)的研究掲 示，亞太地區(qū)是世界上30%吸煙者的所在地。吸煙的影響在運些國家最大，因為患上肺癌的 吸煙者在所述疾病的后期被診斷出來并且接受不太有效的治療。吸煙的人比不吸煙的人得 肺癌或死于肺癌的可能性大15到30倍。
[0007] 現(xiàn)有文獻已經(jīng)證明了肌醇-1，2, 3, 4, 5, 6-六憐酸（在本文中被稱作IP6)在高纖 維飲食中的明確治療益處并且越來越多的科學(xué)研究已經(jīng)證明，IP6在包括皮膚癌的眾多腫 瘤類型中具有抗增殖性和腫瘤抑制特性W及癌癥預(yù)防特性。迄今為止，吸煙者使用口服藥 丸的投藥形式進行癌癥預(yù)防的最佳人類臨床證據(jù)是基于吸煙者服用口服肌醇，發(fā)育異常的 肺部病變逆轉(zhuǎn)的人類臨床試驗。
[0008] 經(jīng)口投予IP6已經(jīng)顯示出預(yù)防肺癌和結(jié)腸癌W及在基底、鱗狀和黑素瘤皮膚腫瘤 中預(yù)防UVA/UVB誘發(fā)的皮膚腫瘤。
[0009] IP6是（聚）憐酸化碳水化合物，普遍存在于自然界中并且在所有動物細胞中合 成。其在許多植物中充當(dāng)憐的主要儲存形式。它也天然地存在于谷粒、豆子、糖米、玉米、芝 麻巧、麥教W及其它高纖維食物中。實際上，研究表明，通過食用高纖維飲食得到的健康益 處中的一些可W歸因于IP6作用。大量的高纖維對每個人并不實用，并且人類小腸中用于 分解運種憐酸鹽W獲得與運種化合物相關(guān)的抗癌益處的酶非常有限。此外，運種憐酸鹽在 腸道中與食物蛋白結(jié)合在一起并且因此在很大程度上被胃酸降解。因此，非常期望用于具 有IP6植酸鹽的口服或離子化水性投藥的補充劑。
[0010] 不同于曬齒動物，人類的小腸表達低水平的植酸酶，并且運種酶為代謝IP6所需。 因此，IP6不是飲食肌醇和憐酸鹽的來源。實際上，多憐酸肌醇直接在體內(nèi)從憐酸鹽和肌醇 合成，所述肌醇來源于葡萄糖。在哺乳動物細胞中，IP6的濃度范圍是10到100 yM。重要 地，植酸馨合若干重要礦物，包括鋒、鐵，并且就較輕微程度來說巧和儀，但是因為缺乏體內(nèi) 證據(jù)，所W關(guān)于運個問題存在一些爭論。
[0011] 憐酸肌醇充當(dāng)調(diào)控哺乳動物細胞中的多個重要的生物化學(xué)路徑的細胞內(nèi)信號傳 導(dǎo)中間物，所述生物化學(xué)路徑包括細胞周期進程、細胞分化、存活、遷移、細胞內(nèi)小泡運輸、 代謝W及自隧。實際上，憐脂酷肌醇（PtdIns)脂質(zhì)底物的活性的關(guān)鍵調(diào)控因子是酶憐脂酷 肌醇3-激酶（PI3K)，所述酶是參與所有癌性腫瘤的引起主要癌癥的蛋白質(zhì)。運種酶使W下 S個特異性PtdIns的肌醇環(huán)的3-OH殘基憐酸化：憐脂酷肌醇、憐脂酷肌醇-4-憐酸W及憐 脂酷肌醇-4, 5-雙憐酸。PI3K活性在調(diào)控在代謝和細胞生長W及存活中起重要作用的其它 激酶的活性的過程中起重要作用，所述其它激酶包括AKT(蛋白激酶B)和mTOR(哺乳動物 雷帕霉素（rapamycin)目標物）。實際上，在結(jié)腸癌、乳癌、腦癌、肝癌、胃癌W及肺癌中設(shè)及 PI3K路徑的功能障礙和/或異常調(diào)控。因此，研發(fā)強效和選擇性PI3K抑制劑作為新穎癌 癥療法是目前密集的研究工作的焦點。然而，本領(lǐng)域中研發(fā)出來的第一代PI3K抑制劑展現(xiàn) 出毒性副作用W及不良藥理學(xué)特性和選擇性，并且因此，僅在臨床前模型中有效?；蛘?，存 在大量的表明肌醇可預(yù)防某些形式的癌癥的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。實際上，越來越多的文獻已經(jīng) 將治療益處與如IP6的天然產(chǎn)物聯(lián)系起來。雖然IP6已經(jīng)顯示充當(dāng)自由基清除劑，但是其 它研究已經(jīng)證明，它也充當(dāng)PI3K抑制劑。此外，若干研究已經(jīng)顯示，IP6阻斷腫瘤細胞的細 胞轉(zhuǎn)化或生長的能力與PI3K活性的抑制直接相關(guān)。舉例而言，黃化uang)等人（1997)報 告，如通過在軟瓊脂中的=維生長所測量，濃度范圍為0. 5-2mM的IP6顯示出在JB6細胞中 的EGF或TPA誘導(dǎo)的細胞轉(zhuǎn)化的劑量依賴性抑制。運種活性與PI3K的直接抑制有關(guān)。類 似地，谷（Gu)等人（2009)展示，前列腺癌細胞系PC-3的IP6介導(dǎo)的生長抑制與在Tyr458 處的PI3K的p85亞基和在Ser241處的憐酸肌醇依賴性激酶-1 (PDKl)的憐酸化水平降低 有關(guān)。IP6還引起運些細胞中的整合素連接激酶1 (ILKl)和周期素Dl的水平劇烈減少并且 憐酸化AKT和GSK3 a / 0的水平下降。
[0012] 基于運些結(jié)果W及在實驗動物模型和人類臨床試驗中展現(xiàn)出IP6在預(yù)防癌癥中 的治療益處的其它數(shù)據(jù)，運些產(chǎn)品可W用作經(jīng)由PI3K/AKT/mT0R路徑的調(diào)變預(yù)防腫瘤誘發(fā) 中所設(shè)及的環(huán)境侵擾的預(yù)防劑。
[0013] 在美國，死于肺癌的人多于死于任何其它類型的癌癥的人。運一點對男性和女性 均適用。最重要地，經(jīng)診斷患有肺癌的患者的5年整體存活率對于男性來說是約12%并且 對于女性來說是約16%。雖然吸煙是肺癌的主要原因，例如男性和女性吸煙者患肺癌的可 能性比非吸煙者分別大23倍和13倍，但是所有肺癌患者中有15%從不吸煙。最重要地，不 存在可W預(yù)測吸煙者是否將患上肺癌的可靠度量標準。因為大部分肺癌患者在晚期才被診 斷出，所W運個知識對于研發(fā)用于改善肺癌患者的存活情況的佐劑和一線療法來說至關(guān)重 要。
[0014] 若干研究已經(jīng)顯示，在肺癌的實驗?zāi)Ｐ椭?，肌醇具有保護作用。舉例來說，愛斯滕 森巧stensen)和瓦滕伯格（Wattenberg)報告，在暴露于苯并[a]巧之后1周開始進食含 有3%肌醇的飲食使肺腺瘤的數(shù)量減少了 40%。
[0015] 運些研究的重要性在于，苯并[a]巧是在機動車廢氣、香煙煙霧和炭烤食物代謝 物中所發(fā)現(xiàn)的多環(huán)芳香控，并且其代謝物是高度致突變和致癌的。實際上，已經(jīng)將苯并[a] 巧與肺癌和結(jié)腸癌直接聯(lián)系起來了。運些結(jié)果由赫克特化echt)等人和維奇（Witschi)等 人使用含或不含4-(甲基亞硝胺）-1-(3-化晚基）-1-下酬（運也是香煙煙霧的組分）的苯 并[a]巧的類似模型證實。此外，維奇等人進一步證明，補充有10克/千克肌醇和〇.5mg/ kg地塞米松（dexamethasone)(類固醇）的飲食相比于對照飲食，在暴露于煙草煙霧的小鼠 中引起了肺腫瘤多發(fā)率和腫瘤發(fā)生率兩者的顯著降低。在運些研究中，使小鼠前兩周暴露 于71mg總懸浮顆粒物0'S巧/m3,再暴露于86mg/m3中S周，并且再暴露于132mg/m3中17 周，每天6小時，每周5天。在運些研究中，含有肌醇/地塞米松的飲食被證明是高效化學(xué) 預(yù)防方案。喂W肌醇+地塞米松并且暴露于煙草煙霧中的動物的每個肺中的腫瘤數(shù)量實際 上接近暴露于經(jīng)過濾空氣中的動物的腫瘤多發(fā)率。
[0016] 最近，由古斯塔夫森（Gustafson)等人在高影響雜志《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine)上發(fā)表的標志性研究掲示，在患有肺癌并且具有發(fā)育異常病變 的吸煙者中，PI3K路徑是在細胞學(xué)上正常的近端氣道上皮細胞中被活化的。在運些研究 中，通過蛋白質(zhì)印跡分析W生物化學(xué)方式并且通過全基因組微數(shù)組分析可計算地測量氣道 活檢中的PI3K活性。運個分析掲示，相比于對照來說，在患有肺癌的吸煙者的氣管中，PI3K 路徑顯著上調(diào)，并且在憐脂酷肌醇信號傳導(dǎo)路徑中起一定作用的基因也顯著上調(diào)。用于評 估肺癌患者的方法通過證明W下得到證實：PI3K信號傳導(dǎo)在缺乏PTEN功能（PI3K路徑的 負調(diào)控因子）的基底樣和肥R2過度表達乳腺腫瘤中也上調(diào)。此外，運個分析顯示，PI3K路 徑特征在肺腫瘤中的表達水平高于相鄰正常組織中，表明PI3K活化對于肺癌腫瘤發(fā)生來 說是重要的。
[0017] 古斯塔夫森等人的研究證明，在用肌醇治療之后發(fā)育異常消退的吸煙者展示出在 體外PI3K活化時被抑制的基因的表達顯著（p<0. 05)增加，而對肌醇治療不起反應(yīng)的吸煙 者的PI3K基因集無變化。對肌醇起反應(yīng)的患者體內(nèi)的PI3K活性下降表明，發(fā)育異常的消 退與近端氣道中PI3K路徑活性的降低相關(guān)。作者隨后展示，用肌醇治療肺腺癌細胞系引 起PI3K活性劑量依賴性減小。實際上，用于PI3K抑制的肌醇的中值有效濃度巧巧0)是 7. 3X 10-8M。運個EC50與用于消退高風(fēng)險吸煙者的發(fā)育異常病變所指定的肌醇劑量相當(dāng)， 其為9g，每天兩次（蘭姆S化am巧等人，2006)。運些發(fā)現(xiàn)表明，肌醇的癌癥化學(xué)預(yù)防特性 最可能與PI3K活性的抑制有關(guān)。
[0018] 已經(jīng)在I期臨床試驗-梅約診所（Mayo Clinic)(蘭姆等人2006)中建立了肌醇 的安全性和功效。在此試驗中，在為期一個月的肌醇的劑量遞增研究中招收了十六位吸煙 史大于或等于30包?年并且一個或多個部位支氣管發(fā)育異常的年齡介于40歲與70歲之 間的吸煙者。隨后，在采用最大耐受劑量的3個月研究中招收了十位受試者，發(fā)現(xiàn)所述最大 耐受劑量為經(jīng)由經(jīng)口投予每天投予18克。當(dāng)存在副作用時，所述副作用在本質(zhì)上為輕度副 作用并且主要為胃腸道副作用。更重要地，觀察到先前存在的發(fā)育異常病變的消退速率顯 著增加（91%對比48% ;P = 0. 014)并且觀察到收縮和舒張血壓在統(tǒng)計學(xué)上顯著降低平均 IOmm Hg。因此，運些數(shù)據(jù)表明，為期3個月，日劑量為18克/天的肌醇是安全且耐受良好 的，并且使得吸煙者中先前存在的發(fā)育異常病變顯著消退。
[0019] 存在大量顯示高纖維飲食與大腸癌的較低風(fēng)險相關(guān)的的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。因為堅 果和谷物中的IP6水平高，所W若干研究直接在實驗性結(jié)腸癌動物中評估了 IP6的抗癌性 質(zhì)。舉例來說，沙姆斯下（化amsuddin)等人（1988)首先證明，在用致癌物氧化偶氮甲燒治 療之前或治療之后兩周補充了 1%鋼IP6的大鼠展現(xiàn)出大腸癌減少35%。由沙姆斯下和烏 拉扣11址）（1989)執(zhí)行的隨訪研究進一步顯示，用IP6治療大鼠可有效顯著（P = 0. 02)減 少大腸癌，甚至在用氧化偶氮甲燒進行癌誘發(fā)之后5個月開始治療時仍然有效。與運些數(shù) 據(jù)一致，IP6投予還減少了具有結(jié)腸癌風(fēng)險的早期生物標志物，包括曬齒動物中異常crypt 基因座的程度和crypt細胞的標記指數(shù)（杰納比（Jen油）和湯姆森（Thompson), 1998 ;諾 拉薩萊納（Norazalina)等人，2010)。運些研究與指出了 IP6體外抑制人類結(jié)腸癌細胞系 的生長（