柴胡皂苷制備的藥物組合物、其用途及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及柴胡皂巧對治療及預(yù)防病毒感染的用途、包含柴胡皂巧的藥物組合物 W及制備該藥物組合物之方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 全球目前有1億屯千萬人左右（占全球人口 2% )感染C型肝炎病毒化巧atitis Cvirus,HCV)及受到肝疾?。ǜ窝?、肝硬化及肝癌）的糾纏，是全球嚴重的健康與醫(yī)療 負擔(dān)。目前C型肝炎無預(yù)防疫苗，而現(xiàn)有的臨床治療藥物干擾素-a(interferon-al地曰， IFN-Q)+雷己威林（ribavirin)對于最普遍的基因型第一型的治療效果并不理想（約 50%治愈率）且副作用大，且需要龐大的醫(yī)療資金，造成許多患者身體無法承受療程及經(jīng) 濟負擔(dān)。雖然2011年5月美國食品藥物管理局（FDA)核準了波普瑞韋化oceprevir)及 替拉瑞韋（telaprevir)運兩個新藥，用于治療基因型第一型病毒感染的病人，但其只能與 IFN-Q及ribavirin合并使用，不適合單一治療。因此開發(fā)C型肝炎病毒及其引起的肝病 之治療藥物乃是優(yōu)先考慮的課題。
[0003] 過去十多年，病毒學(xué)家致力于開發(fā)更有效的C型肝炎非結(jié)構(gòu)蛋白抑制劑W影響病 毒復(fù)制，W此方法希望能取代或增強現(xiàn)有的臨床藥物IFN-Q+ribavirin合并治療。運樣的 抗病毒策略雖使許多C型肝炎病人受惠，然而許多問題隨之出現(xiàn)，如藥物副作用、價格昂貴 兩大主要問題。
[0004] 為了研發(fā)經(jīng)濟、有效且副作用少的C型肝炎治療藥物，本發(fā)明采用本±特有種藥 用植物高氏柴胡，利用其中萃取獲得的柴胡皂巧發(fā)展一種用于治療或預(yù)防病毒感染的方 法，并進一步改善柴胡皂巧溶解度不佳的問題，制備一種具有上述用途的藥物組合物，不僅 對C型肝炎提供另一種藥物治療的選擇，同時也開發(fā)臺灣本±生藥資源。
[0005] 本案申請人鑒于習(xí)知技術(shù)中的不足，經(jīng)過悉屯、試驗與研究，并本著姨而不舍的精 神，終構(gòu)思出本案，能夠克服先前技術(shù)的不足，W下為本案之簡要說明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供一種預(yù)防或治療病毒感染的方法，包括將包含柴胡皂巧的藥物組合物 投予承受該感染的受試者的步驟，其中該病毒選自C型肝炎病毒、麻疹病毒、呼吸道融合病 毒、水泡性口炎病毒、登革熱病毒及無套膜病毒所組成群組其中之一。本發(fā)明期望開發(fā)新 藥取代或輔助現(xiàn)有臨床藥物（IFN-a/ribavirin)，W達到減少副作用及經(jīng)濟負擔(dān)的效益。 同時，本發(fā)明提供的藥物組合物，不僅能作為C型肝炎病毒抑制劑，也是廣效性的抗病毒藥 物，能應(yīng)用于多種病毒的預(yù)防及治療。
[0007] 本發(fā)明提供另一種預(yù)防或治療病毒感染的方法，包括將抗病毒劑與包括柴胡皂巧 的藥物組合物之組合投予承受該感染的受試者，其中該病毒選自C型肝炎病毒、麻疹病毒、 呼吸道融合病毒、水泡性口炎病毒、登革熱病毒及無套膜病毒所組成群組，且該抗病毒劑選 自干擾素-Q、長效型干擾素-Q(peg}datedInte;rfe;ron-alpha)、雷己威林（ribavirin)、 波普瑞韋化OC巧revir)及替拉瑞韋（telaprevir)所組成群組中的至少之一。
[0008] 此外，本發(fā)明進一步提供一種藥物組合物，包括主要成分柴胡皂巧，W及與該主要 成分混合的高分子聚合物。本發(fā)明的藥物組合物通過將藥物納米化W改善藥物水溶性不佳 的問題，提升生物利用率及抗病毒的功效。
[0009] 本發(fā)明進一步提供一種制備藥物組合物的方法，包括下列步驟：將柴胡皂巧溶解 于有機溶劑中；將含有該柴胡皂巧的該有機溶劑加入溶液中，該溶液中含有高分子聚合物； 使該柴胡皂巧分散于該高分子聚合物中；W及去除該有機溶劑，W獲得該藥物組合物。
[0010] 本發(fā)明證實柴胡皂巧可運用在治療及預(yù)防C型肝炎病毒感染，亦能防止麻疹病 毒、呼吸道融合病毒、水泡性口炎病毒、登革熱病毒及無套膜病毒侵入細胞，具有廣效性病 毒抑制劑的效果。本發(fā)明也成功地制作柴胡皂巧的納米劑型，可將其配制于水中，提高生物 利用率。除了運用柴胡皂巧及其納米制劑作為病毒預(yù)防與治療藥物之外，未來亦可將其應(yīng) 用在口罩、手套、防蚊液、洗手乳、干洗手（消毒劑）與各種清潔用品中，達到抗病毒感染的 效果，讓防疫工作變得更容易。
【附圖說明】
[001 ^ 圖1 (A)為柴胡醇萃取物度K)的高效液相層析化i曲PerhrmanceLiquid Qiromatogra地y，HPLC)分析結(jié)果。
[0012] 圖1度）為柴胡皂巧SSa的HPLC分析結(jié)果。
[0013] 圖1 (C)為柴胡皂巧SSb2的HPLC分析結(jié)果。
[0014] 圖1值）為柴胡皂巧SSc的HPLC分析結(jié)果。
[0015] 圖1 (巧為柴胡皂巧SSd的HPLC分析結(jié)果。
[0016] 圖2(A)為柴胡醇萃取物度K)抑制C型肝炎病毒化CV)感染的效果。
[0017] 圖2度）為柴胡皂巧SSa抑制C型肝炎病毒感染的效果。
[0018] 圖2(C)為柴胡皂巧SSb2抑制C型肝炎病毒感染的效果。
[0019] 圖2值）為柴胡皂巧SSc抑制C型肝炎病毒感染的效果。
[0020] 圖2 (巧為柴胡皂巧SSd抑制C型肝炎病毒感染的效果。
[0021] 圖3為柴胡醇萃取物度K)及柴胡皂巧SSa、SSb2、SSc及SSd對C型肝炎病毒感染 時間點效應(yīng)。
[0022] 圖4為柴胡醇萃取物度K)及柴胡皂巧SSa、S訊2、SSc及SSd的病毒侵入實驗 (entryassays)結(jié)果。
[0023] 圖5為柴胡皂巧SSb2抑制病毒與細胞結(jié)合的結(jié)果。
[0024] 圖6為柴胡皂巧SSb2抑制多種不同基因型C型肝炎病毒感染的結(jié)果。
[00巧]圖7為柴胡皂巧SSb2抑制臨床病人血清中病毒與細胞結(jié)合的結(jié)果。
[002引 圖8 (A)為SSb2抑制麻疹病毒（measlesvirus,MV)感染的效果。
[0027]圖 8 (B)為SSb2 抑制呼吸道融合病毒（respiratoiysyn巧tialvirus,RSV)感染 的效果。
[0028]圖 8 (C)為SSb2 抑制水泡性口炎病毒（vesicularstomatitisvirus,VSV)感染 的效果。
[0029] 圖8值）為SSb2抑制登革熱病毒（denguevirus,DENV)感染的效果。
[0030] 圖8 (巧為SSb2抑制呼腸孤病毒（reovirus，RV)感染的效果。
[0031] 圖9(A)為本發(fā)明藥物組合物利用X光繞射分析儀狂RD)鑒定結(jié)晶性質(zhì)的結(jié)果。
[0032] 圖9做為本發(fā)明藥物組合物利用紅外線光譜儀（FTIR)鑒定兩材料的分子間相互 作用的結(jié)果。
[0033] 圖9 (C)為本發(fā)明藥物組合物的溶解度鑒定結(jié)果。
[0034] 圖10 (A)為本發(fā)明納米制劑抑制HCV感染的效果。
[003引圖10做為本發(fā)明納米制劑抑制DENV感染的效果。
[003引圖11 (A)為柴胡醇萃取物度K)與多種濃度的干擾素之結(jié)合抑制HCV感染的效果。
[0037] 圖11做為柴胡皂巧SSb2與多種濃度的干擾素的結(jié)合抑制肥V感染的效果。
【具體實施方式】
[0038] 本發(fā)明可由W下的實施例說明而得到，然而本發(fā)明的實施并非可由下列實施例而 被限制其實施型態(tài)，本領(lǐng)域技術(shù)人員仍可依據(jù)已掲露的實施例的精神推演出其他實施例， 該等實施例皆當屬于本發(fā)明的范圍。
[0039] 本發(fā)明提供一種預(yù)防或治療病毒感染的方法，包括將包含柴胡皂巧的藥物組合物 投予承受該感染的受試者，其中該病毒是C型肝炎病毒、麻疹病毒、呼吸道融合病毒、水泡 性口炎病毒、登革熱病毒及無套膜病毒（包括呼腸孤病毒、腸病毒、諾羅病毒、腺病毒）其中 之一。
[0040] 本發(fā)明中使用的柴胡皂巧萃取自臺灣特有種高氏柴胡度UPleurumkaoi)，為高氏 柴胡的醇萃取物，其中包括柴胡皂巧SSa、SSb2、SSc及SS