一種蘭索拉唑脂質(zhì)體注射劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種蘭索拉唑脂質(zhì)體及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 蘭索拉唑是一種質(zhì)子栗抑制劑，臨床上主要用于治療反流性食管炎、胃潰瘍、十二 指腸潰瘍，上市劑型有片劑、膠囊和凍干粉針劑。已上市注射劑最主流的處方含有蘭索拉 唑、甘露醇、葡甲胺和氫氧化鈉，其中甘露醇是凍干賦形劑、葡甲胺是穩(wěn)定劑、氫氧化鈉是pH 值調(diào)節(jié)劑。該注射劑的缺點(diǎn)在于儲(chǔ)存一段時(shí)間使用后，容易出現(xiàn)溶液澄清度下降、不溶性微 粒增加等問題，導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量不合格，帶來用藥安全性問題。要解決這一問題，人們做了許 多改善方案，如中國專利CN102151265,在主流處方的基礎(chǔ)上除去甘露醇和葡甲胺，增加了 螯合劑乙二胺四乙酸二鈉；中國專利CN102600088,在處方中去掉了葡甲胺，增加了表面活 性劑泊洛沙姆188;中國專利CN103040737,也是去掉了甘露醇，增加了依地酸二鈉、亞硫酸 鈉和枸櫞酸鈉。這些改進(jìn)方案最大的缺點(diǎn)是要引入常用的輔料之外的其他輔料，無論是乙 二胺四乙酸二鈉、泊洛沙姆188或者是依地酸二鈉、亞硫酸鈉、枸櫞酸鈉，不可避免產(chǎn)生一 些副作用，從而降低了產(chǎn)品的安全性。
[0003]CN102078298公開一種分子分散法大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物的方法，用分子 分散法，脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范的各組分原料摩爾數(shù)比如下：（1)原料藥0.03-0. 10,（2)磷 脂原料0. 45-1. 20,（3)抗氧劑0. 01-0. 07,（4)磷脂膜分子態(tài)稀釋劑0. 90-1. 50,（5)脂質(zhì)體 載藥體分散劑及賦形劑〇· 90-3. 00,（6)表面活性劑0· 01-0. 07,（7)乙醇多85 %濃度（體 積比乙醇：水彡85%，干燥時(shí)揮發(fā)至盡）適量，（8)注射用磷酸鹽緩沖液0. 01-0. 03M濃度 pH值5. 0-8. 0 (干燥時(shí)揮發(fā)至盡）適量，（9)注射用水（干燥時(shí)揮發(fā)至盡）注射用磷酸鹽三 分之二體積所述原料藥為脂溶性強(qiáng)原料藥，優(yōu)選：蘭索拉唑；所述磷脂原料的平均分子量 都定義以800D計(jì)算，磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂摩爾數(shù)比2.5 : 1組合物； 所述磷脂的抗氧劑是還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比1 : 1組合物；所述磷脂膜分子 態(tài)稀釋劑，又是抗氧劑，又是絡(luò)合劑，是二巰丙醇；所述脂質(zhì)體載藥體分散劑，又為賦型劑， 為木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 : 1組合物；所述表面活性劑是去氫膽酸。該方法的脂質(zhì) 體組方復(fù)雜，且包封率低、泄漏率高。
[0004]中國專利CN1745750A通過前體脂質(zhì)體法制備脂質(zhì)體的處方為：蘭索拉唑、支持 劑、大豆磷脂、膽固醇、VE等。磷脂與蘭索拉唑的重量比為0.1 : 1~50 : 1，膽固醇與磷 脂的重量比為〇~2 : 1，支持劑與磷脂的比例為0.01 : 1~500 : 1。支持劑可以是山 梨醇、甘露醇、蔗糖、氯化鈉、水溶性淀粉、右旋糖苷、葡萄糖、乳糖等所用可用于凍干支持劑 的藥用材料或藥用輔料。制備前脂質(zhì)體的方法，可以采用減壓旋轉(zhuǎn)薄膜法、噴霧干燥法、流 化床法或凍干法等各種造粒方法和干燥及包衣方法。前體脂質(zhì)體使用前加水或緩沖液通過 振搖、攪拌、超聲水化形成脂質(zhì)體，或制備成膠囊劑、片劑、顆粒劑等。該組方的脂質(zhì)體包封 率不高，難以超過65%。
[0005]目前，尚無蘭索拉唑脂質(zhì)體上市，主要原因是現(xiàn)有技術(shù)的包封率不高，易泄漏，導(dǎo) 致蘭索拉唑不穩(wěn)定，成藥差、難以工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種蘭索拉唑脂質(zhì)體注射劑及其制備工藝，該脂質(zhì)體注射 劑具有包封率高、滲漏率低等優(yōu)勢，所得產(chǎn)品穩(wěn)定、成藥性好，尤其適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種蘭索拉唑脂質(zhì)體注射劑。
[0008] 本發(fā)明的另一目的是提供一種蘭索拉唑脂質(zhì)體注射劑的制備方法。
[0009] 具體的說，本發(fā)明提供的一種蘭索拉唑脂質(zhì)體注射劑，由如下重量配比的原料組 成：蘭索拉唑3份、膽固醇3-6份、磷脂6-9份、抗氧劑0. 1-0. 5份和賦形劑3-6份，其中，所 述磷脂由氫化蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂和雙硬脂酸卵磷脂組成，它們的重量比為3-2 :3_2: 1〇
[0010] 本發(fā)明提供的一種蘭索拉唑脂質(zhì)體注射劑，優(yōu)選的，所述氫化蛋黃卵磷脂、大豆卵 磷脂和雙硬脂酸卵磷脂的重量比為3 :2:1，所述抗氧劑選自維生素E、亞硫酸氫鈉和焦亞硫 酸鈉，所述賦形劑為甘露醇。
[0011] 本發(fā)明提供的一種蘭索拉唑脂質(zhì)體注射劑，所述蘭索拉唑的量為30mg，所述脂質(zhì) 體注射劑為凍干粉針劑。
[0012] 另外，本發(fā)明還提供了一種蘭索拉唑脂質(zhì)體注射劑的制備方法，包括以下步驟：
[0013] 1)將氫化蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂和雙硬脂酸卵磷脂、膽固醇和抗氧劑溶于適量 無水乙醇中，加熱熔融，蒸除乙醇，得到磷脂膜；
[0014] 2)將磷脂膜溶于適量pH值6.8的磷酸鹽緩沖溶液中，加入蘭索拉唑和抗氧劑、賦 形劑，攪拌溶解，超聲分散，過濾，灌裝于西林瓶中；
[0015] 3)先將西林瓶在-30~-35°C下預(yù)凍1-2小時(shí)，再降溫至-40~-45°C冷凍1小時(shí)， 然后在-10~-5°C條件下減壓真空干燥10~15小時(shí)，最后在30~35°C溫度下干燥4~ 6小時(shí)，得蘭索拉唑脂質(zhì)體。
[0016] 本發(fā)明提供的一種蘭索拉唑脂質(zhì)體注射劑的制備方法，所得蘭索拉唑脂質(zhì)體為注 射劑，所述注射劑為凍干粉針劑，所述抗氧劑選自亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉和維生素E的一 種或多種，所述賦形劑為甘露醇。
[0017] 上述本發(fā)明的方法，所述適量是指所用溶劑的量至少可溶解所有的溶質(zhì)。
[0018] 本發(fā)明提供的蘭索拉唑脂質(zhì)體注射劑，其優(yōu)勢效果體現(xiàn)在：
[0019] 本發(fā)明的蘭索拉唑脂質(zhì)體，包封率高，滲漏率低，大大提高了蘭索拉唑的穩(wěn)定性， 水化復(fù)溶之后，脂質(zhì)體的包封率未曾降低，保證了產(chǎn)品質(zhì)量。脂質(zhì)體體內(nèi)降解、無毒性和 無免疫原性，而且可以提高藥物治療指數(shù)、降低藥物毒性和減少藥物副作用，并形成粒徑 50nm-70nm范圍的脂質(zhì)體載藥粒子均勻分散體系，非常適合注射給藥。
[0020] 本發(fā)明人經(jīng)過大量研究，獲得了高包封率、低滲透率的蘭索拉唑脂質(zhì)體，研究過程 復(fù)雜，這里不再繁瑣一一列舉，代表性列出篩選研究的例子。
[0021] 首先研究膽固醇與單個(gè)磷脂的配伍對(duì)蘭索拉唑的包封率和滲漏率，從中篩選出比 較合適蘭索拉唑的磷脂，結(jié)果見表1。進(jìn)一步對(duì)篩選出的磷脂進(jìn)行組合，以提高包封率和降 低滲漏率為目標(biāo)，獲得更優(yōu)秀的配方組合，結(jié)果見表2。
[0022] 表1脂質(zhì)體中膽固醇與各脂質(zhì)體的重量及對(duì)應(yīng)的包封率和滲漏率
[0023]
[0025] 制備方法：
[0026] 1)稱取上表1中的磷脂、膽固醇和抗氧劑，溶于1000ml無水乙醇中，加熱熔融，加 熱蒸除乙醇，得到磷脂膜；
[0027] 2)將磷脂膜溶于pH值6. 8磷酸鹽緩沖溶液5000ml中，加入滅菌的蘭索拉唑30g 和、維生素E5g、賦形劑60g，攪拌溶解，超聲分散，過濾，灌裝于1000瓶西林瓶中；
[0028] 3)先在_30°C下預(yù)凍2小時(shí)，再降溫至-40°C冷凍1小時(shí)，然后在-10~_5°C條件 下減壓真空干燥15小時(shí)，最后在35°C溫度下干燥4小時(shí)，得蘭索拉唑脂質(zhì)體凍干粉針劑。
[0029] 分別測定脂質(zhì)體的包封率和保存6個(gè)月后的滲漏率，結(jié)果見表1，從表中顯示，氫 化蛋黃卵