pH調(diào)節(jié)的肺部給藥制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明主要是關(guān)于霧化給藥制劑及其用途，本發(fā)明的特征緣于改變制劑的pH使 之偏離中性而在給藥后變成中性。
【背景技術(shù)】
[0002] 許多藥物通過各種形式的注射給藥。雖然注射藥物有許多優(yōu)點(diǎn)，但有時對某些患 者來說卻不很方便、痛苦，還可能造成交叉感染。這些藥物可以改為經(jīng)肺給藥而接入循環(huán)系 統(tǒng)，從而避免注射造成的恐懼、疼痛和可能的感染并發(fā)癥。吸入給藥的另一個原因是，如果 它們的目標(biāo)作為部位是呼吸道，則藥物在呼吸道內(nèi)沉積可致目標(biāo)器官內(nèi)藥物高濃度而呼吸 道外相對較低。相比非吸入給藥治療呼吸道疾病，這可以提高藥效和安全性。
[0003] 硝酸鎵是一種高度水溶性晶體鎵源，可與硝酸鹽和低（酸性）pH聯(lián)用。硝酸鹽化 合物通常是水溶性的。硝酸鹽類物質(zhì)也是氧化劑。硝酸鹽化合物與烴類混合會形成可燃性 混合物。硝酸鹽是生產(chǎn)超純化合物和某些催化劑和納米材料（納米顆粒和納米粉末）的優(yōu) 良前體。金屬硝酸鹽都是由某金屬陽離子與硝酸根陰離子構(gòu)成的無機(jī)鹽。"鎵的治療活性 機(jī)制"。LawrenceR.Bernstein。藥理學(xué)綜述，Vol50，No4，pp665-682(1998)。另外可見： http://www.pharmrev.org〇
[0004] 硝酸根陰離子是一價(jià)（-1價(jià)）多原子離子，由一個氮原子和三個氧原子離子結(jié)合 而成（記作N03)，總式量62. 05。硝酸鎵大量有售。和硝酸鎵溶液一樣，還可以獲得高純、 亞微米和納米粉末形式的硝酸鎵。
[0005] 肺部用藥制劑化的一個潛在問題是制劑必須包含較高濃度藥物來減少給藥量，使 得霧化后的體積易于被患者一次吸入或經(jīng)過盡可能少的次數(shù)吸入而達(dá)到治療有效量。另一 個潛在問題是，藥物在中性pH不穩(wěn)定而在酸性或堿性pH穩(wěn)定。出于重要的安全原因，應(yīng)當(dāng) 避免肺內(nèi)沉淀位置pH的劇烈變化，否則可能造成安全問題。另一個潛在問題是，如果給藥 后制劑中的全部藥物都立即可為患者所吸收，則可能意味著藥物過量和太快進(jìn)入循環(huán)，即 TnaJS、C_高。并且，吸入制劑不能持續(xù)地釋放藥物。本發(fā)明制劑旨在解決部分或全部這 些問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的吸入化合物肺部給藥方式能夠降低給藥體積，提高藥物穩(wěn)定性并且/或 者實(shí)現(xiàn)藥物的持續(xù)釋放，與等滲中性pH的傳統(tǒng)肺部給藥制劑相比降低吸收進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán) 的速度。
[0007] 本發(fā)明是一種理化穩(wěn)定的藥物制劑的可霧化液體溶液。當(dāng)所述制劑接觸呼吸道， 其中的活性藥物和/或賦形劑發(fā)生理化改變，降低了制劑在呼吸道內(nèi)地溶解度，于是延長 了呼吸道的停留時間而降低了系統(tǒng)循環(huán)的藥物濃度。換言之，T_提高，C_降低。
[0008] 通常認(rèn)為，吸入藥物制劑必須是等滲的，且配成中性pH，為的是匹配肺液的中性 pH，不至因肺液pH或滲透強(qiáng)度擾動而造成支氣管收縮或咳嗽。已發(fā)現(xiàn)，向肺部遞送較大液 體量（例如2-5mL)的氣霧劑存在這些副作用。然而，如果能夠以較小的體積（例如一劑 次或數(shù)劑次AERxsmpK劑型，每劑次一般含50μL)送出治療劑量，并且制劑的緩沖容量 較低，則吸入的劑量不會顯著擾動肺液的pH或滲透強(qiáng)度。因此，通過遞送小量制劑（例如 0. 05-0. 5mL)，就可能降低或消除因pH或滲透強(qiáng)度不同造成的各種副作用。
[0009] 在肺的中性pH溶解度不高或穩(wěn)定而在更高或更低pH可溶且穩(wěn)定的化合物按照本 發(fā)明配制成制劑，在制劑的pH，化合物溶解度更高和/或更穩(wěn)定。如此配制允許減少溶液量 來遞送治療劑量。這有助于使得長期經(jīng)肺給藥治療變得更方便。
[0010] 該制劑方案潛在的好處之一是，一旦液滴在肺液沉積，它們通常迅速平衡為肺液 的基本中性pH。于是，藥物超過了其在該中性pH的溶解度，由此形成晶體，或使得藥物從 溶液中沉淀析出。這部分沉淀或結(jié)晶的藥物在肺內(nèi)形成儲庫式釋放，令!~_提高10%或更 多、或20%或100%或更多。如果作用部位在肺內(nèi)，這提高了藥效并且避免快速吸收進(jìn)入系 統(tǒng)循環(huán)。
[0011] 較低的吸收速度（高!^)可降低高系統(tǒng)(：_相關(guān)副作用。特別關(guān)注的是那些有系 統(tǒng)性副作用和/或在深肺或肺泡內(nèi)發(fā)揮藥理活性的藥物，例如治療高鈣血癥的硝酸鎵或其 它鎵鹽。
[0012] 可能有多種方式可實(shí)現(xiàn)或優(yōu)化上述藥物的深肺給藥。其中包括選擇氣霧劑遞送 系統(tǒng)，例如噴霧器、溶液吸入器、蒸汽冷凝氣霧劑（aerosol)發(fā)生器，MDI或采用低密度或 小液滴或小顆粒的氣霧劑，或通過低速緩慢吸入來減少對口咽和中央氣路的影響。特別 關(guān)注的是Aradigm的AERxEssence?系統(tǒng)和AERx家族設(shè)備，參見美國專利5, 497, 763和 6, 123, 068,以及相關(guān)美國和非美國專利和公開，這些都通過引用納入本發(fā)明，用于揭示和 描述遞送設(shè)備，包含藥物的配套產(chǎn)品以及給藥方法。
[0013] 本發(fā)明可通過采用特殊制劑試劑或通過與其它遞送方案聯(lián)合而獲得加強(qiáng)。例如， 可采用多種配方制劑、聚合物、凝膠、乳液、顆?；驊腋∫海騿斡没蚵?lián)用，從而提高在深肺 持續(xù)釋放性能，進(jìn)一步延遲系統(tǒng)吸收。可將釋放速度設(shè)計(jì)為數(shù)小時、數(shù)天或數(shù)周給藥。這可 以通過多種途徑來實(shí)現(xiàn)，例如用肺內(nèi)水性環(huán)境下溶解緩慢的賦形劑（例如PLGA、聚合物等） 包覆氣霧劑中的顆粒，或用緩慢釋藥的賦形劑（例如脂質(zhì)體、表面活性劑等）包覆或包裹藥 物分子。
[0014] 要延遲或延長藥物在肺內(nèi)的釋放，還有其它制劑方法。即使在這些情形中遞送的 藥物量相同，吸入后進(jìn)入血流的藥濃峰值會降低，從而減少或消除副作用。換言之，降低c_ 降低了副作用。此種遞送方式潛在的好處之一是對患者的便利性。給藥頻率也可能降低， 由此可能提高患者的用藥便利性和對治療的順應(yīng)性。換言之，提高τ_改善便利性和患者 順應(yīng)性。
[0015] 與治療尚I丐血癥（可能是癌癥相關(guān)性尚I丐血癥）所用的其它化合物一樣，硝酸嫁 可用于治療鈣含量過高。
[0016] 許多患者和適應(yīng)癥可從采用其它藥物的這種治療改進(jìn)中獲益，包括肺高壓癥、肺 癌、囊性纖維化、支氣管擴(kuò)張、肺炎、C0PD、哮喘、肺纖維化，以及其它肺病。
[0017] 也有許多藥物可因本發(fā)明而受益，其中包括硝酸鎵、噴他脒（Pentamidine)、曲前 列環(huán)素（tr印rostinil)、伊洛前列素（Iloprost)、支氣管擴(kuò)張劑、皮質(zhì)留類、抗膽堿能藥、 PDE-4抑制劑、T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、選擇性iNOS抑制劑、P2Y受體激動劑、白介 素-4、5、12、13或18拮抗劑、反義抑制劑、核酶治療、CpG寡核苷酸、蛋白酶抑制劑、白三烯 抑制劑和基因治療。
[0018] 通過閱讀以下關(guān)于制劑、方法和設(shè)備充分、詳細(xì)的描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員可更清楚 地明白本發(fā)明的上述及更多目的、優(yōu)點(diǎn)和獨(dú)特之處。
[0019] 定義
[0020] C_即給藥后藥物在體內(nèi)的最高濃度。
[0021] T_即給藥后達(dá)到C_所需的時間。
[0022] 在說明本發(fā)明制劑、方法和設(shè)備之前，需要明確的是，本發(fā)明不局限于在此所述的 具體制劑、方法和設(shè)備，它們當(dāng)然是可變的。還需要明確的是，本文所用的術(shù)語僅是為了說 明【具體實(shí)施方式】，不應(yīng)理解為是限定作用，因?yàn)楸景l(fā)明的范圍僅由權(quán)利要求來限定。
[0023] 當(dāng)提到一個數(shù)值范圍時，應(yīng)當(dāng)視為同時具體公開了上下限之間每個居間值，細(xì)分 至下限單位的十分之一，除非另作說明。所述范圍內(nèi)的各個小范圍，各個居間值，以及其它 明示或居于其間的數(shù)值都屬于本發(fā)明范圍之內(nèi)。這些小范圍的上下限可彼此獨(dú)立地包括在 該范圍之內(nèi)或排除在該范圍之外，而端值之一、無一或兩者在這些小范圍之內(nèi)的范圍也都 屬于本發(fā)明范圍之內(nèi)，但服從對公開范圍內(nèi)任一端值的具體排除。當(dāng)公開的范圍具有一個 或兩個端值，排除其中之一或兩者的范圍也屬于本發(fā)明范圍之內(nèi)。
[0024] 除非另作說明，在此所用的科技術(shù)語具有本領(lǐng)域技術(shù)人員所通曉的含義。盡管各 種與本文所述相似或等同的方法或材料都可用于實(shí)施或驗(yàn)證本發(fā)明，以下將描述一些潛在