寬視場(chǎng)拉曼成像設(shè)備及相關(guān)方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】寬視場(chǎng)拉曼成像設(shè)備及相關(guān)方法
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)案的奪叉引用
[0002] 本申請(qǐng)案主張2013年2月20日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)案第61/767,241號(hào)及2013 年6月13日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)案第61/834,854號(hào)的權(quán)益，兩案的內(nèi)容都以全文引用的 方式并入本文中。
【背景技術(shù)】
[0003] 已經(jīng)開(kāi)發(fā)出多種手術(shù)技術(shù)用于物理移除癌組織或其它患病組織。這些方法的目標(biāo) 是在最少損害附近健康組織的情況下，移除癌組織/患病組織。外科醫(yī)生將切除通過(guò)目視 檢查看來(lái)呈現(xiàn)異常的組織。
[0004] 手術(shù)切除是大部分癌癥類(lèi)型的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。然而，完全切除因外科醫(yī)生準(zhǔn)確地鑒別 腫瘤邊緣和較小的浸潤(rùn)性腫瘤種植的能力而受到阻礙。手術(shù)后殘余腫瘤的量與腫瘤復(fù)發(fā)的 可能性以及轉(zhuǎn)移性疾病的發(fā)生相關(guān)。為了確定所有腫瘤都被移除，外科醫(yī)生通常實(shí)行"廣泛 切除術(shù)"來(lái)獲得無(wú)腫瘤邊緣。由于需要犧牲相鄰的重要結(jié)構(gòu)或器官，這可能帶來(lái)問(wèn)題或是不 可能實(shí)現(xiàn)的。舉例來(lái)說(shuō)，肢體切除術(shù)或摘除術(shù)，即，移除相鄰器官，可能是必要的?；蛘?，外 科醫(yī)生可以留下相鄰結(jié)構(gòu)，不過(guò)可能會(huì)因體內(nèi)殘留的腫瘤組織而增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。
[0005] 盡管在醫(yī)學(xué)成像系統(tǒng)（例如MRI)方面取得的進(jìn)步可幫助外科醫(yī)生在手術(shù)之前定 位異常組織，但外科醫(yī)生在手術(shù)期間經(jīng)由目視檢查在浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的癌癥邊緣處或在轉(zhuǎn)移擴(kuò) 散情況下鑒別異常組織的能力有限。可以在手術(shù)期間分析組織以幫助確定異常組織的邊 界，但在手術(shù)期間由病理學(xué)家進(jìn)行組織活檢和分析相當(dāng)耗時(shí)，并且在單次手術(shù)期間可能僅 限于一個(gè)或兩個(gè)區(qū)域。
[0006] 仍需要在實(shí)時(shí)手術(shù)程序期間準(zhǔn)確地檢測(cè)并目測(cè)鑒別殘余腫瘤的成像設(shè)備和方法。 這將允許從重要器官或組織（其中重要的傷害可能源自于健康組織的損害或移除）內(nèi)、周 圍和/或鄰近的位置更精確地移除癌組織和/或患病組織。這也將減少被移除的健康組織 的量，并且降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 在一些方面，本文中呈現(xiàn)了允許在手術(shù)室中實(shí)時(shí)、準(zhǔn)確地檢測(cè)殘余腫瘤的設(shè)備和 方法。本文中所描述的基于拉曼（Raman)的寬視場(chǎng)成像設(shè)備和方法允許對(duì)手術(shù)床中（例 如，在30X30cm的視場(chǎng)內(nèi)）靶向腫瘤的納米粒子進(jìn)行實(shí)時(shí)成像。所述寬視場(chǎng)成像設(shè)備特 別適用于使例如R-MR納米粒子等納米粒子所發(fā)出的拉曼信號(hào)成像，如自然?醫(yī)學(xué)（Nature Medicine)，第18卷，第829、834頁(yè)，2012年（以全文引用的方式并入本文中）中所描述。 [0008] 現(xiàn)有的拉曼掃描儀是無(wú)法采集圖像的筆式點(diǎn)掃描儀，或是構(gòu)建用于體外樣品或小 動(dòng)物的成像顯微鏡。相比之下，本文中描述了一種能夠使整個(gè)手術(shù)床近實(shí)時(shí)地成像的寬視 場(chǎng)拉曼掃描儀。
[0009] 在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種寬視場(chǎng)拉曼成像設(shè)備，其包含：至少一個(gè)用于產(chǎn)生激 發(fā)光的光源；用于將所述激發(fā)光導(dǎo)引到靶組織上和/或其中的光學(xué)器件；用于檢測(cè)在通過(guò) 所述激發(fā)光照射之后從所述靶組織發(fā)出的拉曼散射光子的檢測(cè)器，所述拉曼散射光子指示 在所述靶組織中和/或其上存在拉曼報(bào)告子；及被配置用于處理對(duì)應(yīng)于從所述靶組織檢測(cè) 到的拉曼散射光子的數(shù)據(jù)并產(chǎn)生描繪對(duì)應(yīng)于所述靶組織的寬視場(chǎng)的圖像的處理器，所述圖 像在視覺(jué)上指示在所述寬視場(chǎng)內(nèi)所述拉曼報(bào)告子的位置和/或強(qiáng)度。
[0010] 在一些實(shí)施例中，所述至少一個(gè)光源、所述檢測(cè)器和所述處理器被配置用于產(chǎn)生 在視覺(jué)上指示在所述寬視場(chǎng)內(nèi)所述拉曼報(bào)告子的位置和/或強(qiáng)度的一系列實(shí)質(zhì)上實(shí)時(shí)的 圖像。在一些實(shí)施例中，所述處理器被配置成通過(guò)在給定的較短時(shí)間間隔（例如500毫秒 或低于500毫秒，例如50毫秒或低于50毫秒）內(nèi)獲得一或多個(gè)單色圖像來(lái)產(chǎn)生所述實(shí)時(shí) 系列圖像的每個(gè)圖像，每個(gè)單色圖像是在對(duì)應(yīng)于所述拉曼報(bào)告子的特征光譜峰的波長(zhǎng)下獲 得；并且被配置成使用所述一或多個(gè)單色圖像在所述給定的較短時(shí)間間隔期間產(chǎn)生指示在 所述寬視場(chǎng)內(nèi)所述拉曼報(bào)告子的位置和/或強(qiáng)度的所述實(shí)時(shí)系列中的圖像。
[0011] 在一些實(shí)施例中，所述寬視場(chǎng)的面積是至少100cm2(例如至少300、500、1000或 1200cm2)。在一些實(shí)施例中，所述至少一個(gè)光源包含可調(diào)諧激光源。在一些實(shí)施例中，所述 光學(xué)器件包含可調(diào)諧激光線(xiàn)濾波器（LLF)和/或可調(diào)諧陷波濾波器（NF)(例如，所述濾波 器包含串聯(lián)式厚體積布拉格光柵（tandemthickvolumeBragggrating))。在一些實(shí)施例 中，所述檢測(cè)器是空間分辨率不超過(guò)約10mm2(例如0. 1mm2到3mm2,例如約1mm2)的高光譜 成像儀。在一些實(shí)施例中，所述檢測(cè)器包含經(jīng)配置以允許在寬視場(chǎng)內(nèi)對(duì)所述拉曼報(bào)告子進(jìn) 行x-y成像的光學(xué)路徑，不管所述拉曼報(bào)告子相對(duì)于所述檢測(cè)器的深度（z)如何。
[0012] 在一些實(shí)施例中，所述設(shè)備另外包括用于觀(guān)測(cè)圖像的視覺(jué)顯示器。在一些實(shí)施例 中，所述處理器被配置用于產(chǎn)生一系列實(shí)質(zhì)上實(shí)時(shí)的圖像并將所述圖像傳輸?shù)絺€(gè)人圖像顯 示器（例如由外科醫(yī)生所佩戴）上進(jìn)行顯示，由此使所述系列圖像可以在透明顯示器上、透 明顯示器中或通過(guò)透明顯示器顯示，所述透明顯示器將所顯示的系列圖像在所述寬視場(chǎng)的 相應(yīng)視野內(nèi)疊加。在一些實(shí)施例中，所述處理器被配置用于追蹤所述個(gè)人圖像顯示器的位 置，并且相應(yīng)地（例如，當(dāng)患者上或附近附著的標(biāo)記物出現(xiàn)在所述個(gè)人圖像顯示器的視場(chǎng) 內(nèi)時(shí)，通過(guò)追蹤其位置）針對(duì)所述顯示器的移動(dòng)（例如，所述顯示器的佩戴者的移動(dòng)）補(bǔ)償 所述系列圖像。
[0013] 在一些實(shí)施例中，所述設(shè)備另外包含視覺(jué)顯示器，其中所述視覺(jué)顯示器是可相對(duì) 于手術(shù)床中患者的靶組織安置的可調(diào)節(jié)的平板式屏幕，其中用于將激發(fā)光導(dǎo)引到靶組織上 和/或其中的光學(xué)器件是安置在所述平板式屏幕面向手術(shù)床的一側(cè)上，并且所述圖像是顯 示在所述平板式屏幕背對(duì)所述手術(shù)床的一側(cè)上，由此可由外科醫(yī)生觀(guān)測(cè)。
[0014] 在一些實(shí)施例中，所述用于產(chǎn)生激發(fā)光的光源包含一或多個(gè)激光器，并且其中用 于將激發(fā)光導(dǎo)引到靶組織上和/或其中的光學(xué)器件被配置用于在對(duì)應(yīng)于所述靶組織的寬 視場(chǎng)內(nèi)均勻地分散所述激發(fā)光。
[0015] 在一些實(shí)施例中，所述設(shè)備另外包括本文中所描述的切除/消融機(jī)構(gòu)，例如僅在 檢測(cè)到一或多個(gè)拉曼報(bào)告子的位置處啟動(dòng)的切除/消融機(jī)構(gòu)。
[0016] 在另一方面，本發(fā)明涉及一種用于在手術(shù)程序期間對(duì)患者的靶組織進(jìn)行寬視場(chǎng)拉 曼成像的方法，所述方法包含：向所述患者投與第一拉曼報(bào)告子（例如經(jīng)靜脈內(nèi)、表面、動(dòng) 脈內(nèi)、瘤內(nèi)、結(jié)節(jié)內(nèi)、經(jīng)由淋巴管等）；用激發(fā)光照射所述靶組織；檢測(cè)在通過(guò)所述激發(fā)光照 射之后從所述靶組織發(fā)出的拉曼散射光子，所述拉曼散射光子指示在所述靶組織中和/或 其上存在第一拉曼報(bào)告子；通過(guò)計(jì)算裝置的處理器獲得描繪對(duì)應(yīng)于所述靶組織的寬視場(chǎng)的 圖像，所述圖像在視覺(jué)上指示在所述寬視場(chǎng)內(nèi)第一拉曼報(bào)告子的位置和/或強(qiáng)度；及顯示 所述圖像。
[0017] 在一些實(shí)施例中，在所述照射和檢測(cè)步驟之前，第一拉曼報(bào)告子積聚在所述靶組 織的癌腫部分、患病部分和/或在其它方面異常的部分內(nèi)和/或其上。在一些實(shí)施例中， 所述方法包含通過(guò)所述計(jì)算裝置的處理器獲得在視覺(jué)上指示所述寬視場(chǎng)內(nèi)第一拉曼報(bào)告 子的位置和/或強(qiáng)度的一系列實(shí)質(zhì)上實(shí)時(shí)的圖像，并實(shí)時(shí)顯示所述系列圖像。在一些實(shí)施 例中，所述方法包含對(duì)于所述實(shí)時(shí)系列圖像中的每個(gè)圖像，通過(guò)所述計(jì)算裝置的處理器在 給定的較短時(shí)間間隔（例如500毫秒或低于500毫秒，例如50毫秒或低于50毫秒）內(nèi)獲 得一或多個(gè)單色圖像，每個(gè)單色圖像是在對(duì)應(yīng)于所述拉曼報(bào)告子的特征光譜峰的波長(zhǎng)下獲 得；以及使用所述一或多個(gè)單色圖像在所述給定的較短時(shí)間間隔期間產(chǎn)生指示在所述寬視 場(chǎng)內(nèi)的拉曼報(bào)告子的位置和/或強(qiáng)度的所述實(shí)時(shí)系列中的圖像。在一些實(shí)施例中，所述方 法包含以每秒至少10幀（例如每秒20到25幀）的幀率顯不所述實(shí)時(shí)系列圖像。
[0018] 在一些實(shí)施例中，所述第一拉曼報(bào)告子包含拉曼-MRI(R-MR)納米粒子。在一些實(shí) 施例中，所述第一拉曼報(bào)告子包含SERRS納米粒子。
[0019] 在一些實(shí)施例中，所述方法包含向所述患者投與拉曼特征標(biāo)志不同于第一拉曼報(bào) 告子的第二拉曼報(bào)告子，其中所檢測(cè)的拉曼散射光子指示在所述靶組織中和/或其上存在 第一拉曼報(bào)告子和第二拉曼報(bào)告子，并且其中所述圖像以一定方式在視覺(jué)上指示在所述寬 視場(chǎng)內(nèi)第一拉曼報(bào)告子和第二拉曼報(bào)告子的位置和/或強(qiáng)度，所述方式使得所述第一拉曼 報(bào)告子可與所述第二拉曼報(bào)告子相區(qū)別。
[0020] 在一些實(shí)施例中，所述寬視場(chǎng)的面積是至少100cm2(例如至少300、500、1000或 1200cm2)。在一些實(shí)施例中，所述方法包含將所述圖像顯示在視覺(jué)顯示器上，其中視覺(jué)顯示 器是可相對(duì)于手術(shù)床中患者的靶組織安置的可調(diào)節(jié)的平板式屏幕，其中所述圖像是顯示在 所述平板式屏幕背對(duì)手術(shù)床的一側(cè)上，由此外科醫(yī)生可在手術(shù)程序期間對(duì)其進(jìn)行觀(guān)測(cè)。
[0021] 在一些實(shí)施例中，所述方法包含通過(guò)所述計(jì)算裝置的處理器產(chǎn)生一系列實(shí)質(zhì)上實(shí) 時(shí)的圖像，并將所述圖像顯示于個(gè)人圖像顯示器（例如由對(duì)患者實(shí)行手術(shù)的外科醫(yī)生所佩 戴）上，由此所述系列圖像顯示在透明顯示器上、透明顯示器中或通過(guò)透明顯示器，所述透 明顯示器使所顯示的系列圖像在所述寬視場(chǎng)的相應(yīng)視野內(nèi)疊加。在一些實(shí)施例中，所述 方法包含通過(guò)所述計(jì)算裝置的處理器追蹤所述個(gè)人圖像顯示器的位置，并相應(yīng)地（例如， 在患者上或附近附著的標(biāo)記物出現(xiàn)在所述個(gè)人圖像顯示器的視野內(nèi)時(shí)，通過(guò)追蹤其位置） 針對(duì)所述顯示器的移動(dòng)（例如所述顯示器的佩戴者的移動(dòng)）補(bǔ)償所述系列圖像。關(guān)于示 例性個(gè)人圖像顯示器的詳情描述于2013年2月21日公開(kāi)的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)案第US 2013/0044042 號(hào)中。
[0022] 在一些實(shí)施例中，所述方法另外包括使用本文中所描述的切除/消融設(shè)備、系統(tǒng) 和/或方法切除、消融和/或破壞患病組織。
[0023] 在一些方面，本文中呈現(xiàn)的系統(tǒng)和方法提供通過(guò)檢測(cè)一或多個(gè)拉曼報(bào)告子，例如 拉曼納米粒子（例如表面增強(qiáng)拉曼光譜（SERS)和/或表面增強(qiáng)（共振）拉曼光譜（SERRS) 納米粒子）和/或產(chǎn)生可鑒別的特征性拉曼信號(hào)（例如拉曼光譜）的固有物質(zhì)所觸發(fā)的自 動(dòng)激光消融和/或組織切除。這些系統(tǒng)和方法可以在最少損害相鄰健康組織的情況下，精 確地移除癌組織或其它患病組織。
[0024] 在一些實(shí)施例中，本文提供了一種具有切除/消融機(jī)構(gòu)的系統(tǒng)，所述切除/消融機(jī) 構(gòu)僅在檢測(cè)到一或多個(gè)拉曼報(bào)告子的位置處啟動(dòng)。舉例來(lái)說(shuō)，消融激光器或切除機(jī)構(gòu)僅在 拉曼光譜儀識(shí)別出指示在一定位置處存在拉曼報(bào)告子的拉曼信號(hào)時(shí)在所述位置處啟動(dòng)，其 中所述拉曼報(bào)告子與待切除/消融的組織（例如癌組織、患病組織、感染的組織或其它方面 異常的組織）相關(guān)。如果未檢測(cè)到與一或多個(gè)拉曼報(bào)告子相關(guān)的特定拉曼信號(hào)，那么消融 /切除機(jī)構(gòu)不被啟動(dòng)。以此方式，可以實(shí)現(xiàn)患病組織的極其精確的破壞和/或移除，同時(shí)限 制對(duì)附近健康組織的損害。舉例來(lái)說(shuō)，可以實(shí)現(xiàn)500、400、300、200、100或50微米或更佳的 精確度。
[0025] 在某些實(shí)施例中，拉曼報(bào)告子是拉曼納米粒子（例如SERS和/或SERRS納米粒 子），或拉曼納米粒子的一種組分。在一些實(shí)施例中，將拉曼納米粒子投與（例如通過(guò)注射 或表面投與）患者/個(gè)體并且使其積聚在癌組織、癌前組織或其它患病組織（例如壞死組 織、感染的組織、發(fā)炎的組織等）中和/或其周?chē)？梢杂糜谒沂镜南到y(tǒng)和方法中的拉曼 納米粒子包括例如基歇爾（Kircher)等人于《自然?醫(yī)學(xué)》，2012年4月15日；18 (5) :829-34 中所描述的那些，所述文獻(xiàn)的內(nèi)容以全文引用的方式并入本文中。這些是基于表面增強(qiáng)拉 曼散射（SERS)?？梢允褂闷渌{米粒子，只要其產(chǎn)生足夠檢測(cè)并且可區(qū)別的拉曼信號(hào)（例 如拉曼光譜）即可。
[0026] 在一些實(shí)施例中，拉曼報(bào)告子是存在于患病組織自身內(nèi)、其上或附近的分子或物 質(zhì)（"固有物質(zhì)"），所述分子或物質(zhì)是使用固有拉曼光譜（例如在照射組織之后檢測(cè)到的 拉曼光譜）鑒別或靶向的。在一些實(shí)施例中，如果檢測(cè)到的拉曼信號(hào)與已知指示拉曼報(bào)告 子的預(yù)定拉曼信號(hào)令人滿(mǎn)意地匹配，那么選擇組織和/或?qū)⑵淝谐?消融。
[0027] 在某些實(shí)施例中，所述系統(tǒng)包括大小和形狀可以根據(jù)應(yīng)用定制的手持式儀器。舉 例來(lái)說(shuō)，所述系統(tǒng)可以包括適合于切除/破壞組織的激光器（例如，〇) 2或Nd:YAG激光器）。 或者或另外，所述系統(tǒng)可以包括位于手持式儀器頂端處的經(jīng)電動(dòng)機(jī)驅(qū)動(dòng)、控制的切除機(jī)構(gòu)， 例如小的旋轉(zhuǎn)刀片?；蛘呋蛄硗?，所述系統(tǒng)可以包括電烙機(jī)構(gòu)、冷凍消融機(jī)構(gòu)和/或射頻消 融機(jī)構(gòu)。在一些實(shí)施例中，消融機(jī)構(gòu)是經(jīng)機(jī)器人/遠(yuǎn)端控制的消融機(jī)構(gòu)（例如位于手持式 儀器的頂端處）。所述系統(tǒng)還可以包括連接到收集袋用于移除破壞/消融/切除的組織以 及位于靶組織內(nèi)的納米粒子的真空抽吸機(jī)構(gòu)。所述系統(tǒng)還可以包括激發(fā)激光器以及用于測(cè) 定與檢測(cè)到的從組織發(fā)出的光子相關(guān)的拉曼光譜的相關(guān)光學(xué)器件?？梢园_洗機(jī)構(gòu)以在 所述程序期間保持光學(xué)器件清潔。手持式儀器可以經(jīng)由例如光纖電纜和抽吸管連接到所述 系統(tǒng)的其它部件。手持式儀器可以連接到容納機(jī)械裝置、光學(xué)器件、電子裝置、激發(fā)激光器、 消融激光器、切除儀器電動(dòng)機(jī)、射頻或冷凍消融發(fā)生器、抽吸電動(dòng)機(jī)、沖洗機(jī)構(gòu)、拉曼光譜分 析光學(xué)器件和/或C⑶芯片的箱子的部件。
[0028] 使用所揭示的系統(tǒng)的外科醫(yī)生可以通過(guò)半自動(dòng)化方式快速并且高精確度地破壞 或移除癌組織（或其它方面異常的組織）。舉例來(lái)說(shuō)，手持式儀器可以在組織中"盲目地" 或"半盲目地"靠近疾病/癌癥部位的區(qū)域內(nèi)安置并移動(dòng)，因?yàn)樗鱿到y(tǒng)僅破壞癌組織，而 對(duì)相鄰健康組織沒(méi)有損害或具有極小損害。所述系統(tǒng)可以例如在開(kāi)放性手術(shù)程序、辦公室 (非手術(shù)）程序、創(chuàng)傷性程序、無(wú)創(chuàng)或微創(chuàng)程序、內(nèi)窺鏡檢查程序、機(jī)器人輔助的程序或外部 應(yīng)用（例如皮膚癌癥移除）期間使用。
[0029] 可以通過(guò)所述儀器進(jìn)行組織的自動(dòng)或半自動(dòng)X-Y(二維）或X-Y-Z(三維）掃描。 舉例來(lái)說(shuō)，檢測(cè)+消融/切除儀器可以安置成使得來(lái)自所述儀器的激發(fā)光被導(dǎo)向組織的一 系列X-Y或X-Y-Z位置。在每個(gè)位置處，檢測(cè)光，并且所述系統(tǒng)的處理器確定是否在所述位 置處檢測(cè)到拉曼報(bào)告子。如果檢測(cè)到，那么就在所述位置處啟動(dòng)切除/消融機(jī)構(gòu)，由此僅移 除或破壞所述位置處的組織。接著關(guān)閉切除/消融機(jī)構(gòu)，隨后將所述儀器移動(dòng)到第二位置， 此時(shí)將激發(fā)光導(dǎo)引到第二位置并檢測(cè)來(lái)自第二位置的光，并且只有當(dāng)在第二位置處檢測(cè)到 拉曼報(bào)告子時(shí)才啟動(dòng)切除/消融機(jī)構(gòu)，諸如此類(lèi)。
[0030] 對(duì)于涉及皮膚癌癥移除或其它異常局部組織移除的應(yīng)用，拉曼報(bào)告子是SERS納 米粒子（或其組分），其可以在操作手持式儀器之前表面施加或注射。局部施加可以包括穿 透肽，用以促進(jìn)SERS納米粒子吸收到皮膚中。在一些實(shí)施例中，拉曼報(bào)告子是在皮膚癌癥 或其它異常組織內(nèi)、其上或其附近的固有物質(zhì)。
[0031] 在一個(gè)方面，本發(fā)明涵蓋一種系統(tǒng)，其包含：用于將激發(fā)光導(dǎo)引到靶組織上或其中 的激發(fā)光源；可操作地連接到所述激發(fā)光源的儀器（例如手持式儀器），所述儀器包含：用 于將所述激發(fā)光導(dǎo)引到靶組織上或其中的光學(xué)器件；用于檢測(cè)從所述靶組織發(fā)出的拉曼散 射光子的檢測(cè)器，所述拉曼散射光子是由所述激發(fā)光照射產(chǎn)生；切除器/消融器機(jī)構(gòu)；經(jīng)配 置用于處理對(duì)應(yīng)于從所述靶組織檢測(cè)到的拉曼散射光子的數(shù)據(jù)的處理器（例如拉曼光譜 儀和相關(guān)計(jì)算機(jī)處理器和/或軟件）；及可操作地連接到所述處理器并可操作地連接到所 述切除器/消融器機(jī)構(gòu)的切除器/消融器控制器。
[0032] 在某些實(shí)施例中，激發(fā)光源是激光器。在某些實(shí)施例中，激發(fā)光的波長(zhǎng)是約500nm 到約10μm。在一些實(shí)施例中，激發(fā)光的波長(zhǎng)是約785nm。在某些實(shí)施例中，激發(fā)光是近紅 外光（例如，需要更深穿透，例如多達(dá)約lcm穿透的情形）。在某些實(shí)施例中，激發(fā)是紫外 光（例如，需要較淺穿透，例如僅達(dá)1mm、達(dá)2mm或達(dá)3mm穿透的情形）。在某些實(shí)施例中， 所述儀器是內(nèi)窺鏡檢查儀器。
[0033] 在某些實(shí)施例中，切除器/消融器機(jī)構(gòu)包含激光器。在某些實(shí)施例中，切除器/消 融器機(jī)構(gòu)的激光器是C02激光器。在某些實(shí)施例中，切除器/消融器機(jī)構(gòu)是機(jī)械切除器（例 如旋轉(zhuǎn)刀片、振動(dòng)刀或敲擊刀（percussingknife))。在一些實(shí)施例中，切除器/消融器機(jī) 構(gòu)是電烙機(jī)構(gòu)、冷凍消融機(jī)構(gòu)和/或射頻消融機(jī)構(gòu)。在某些實(shí)施例中，切除器/消融器控制 器被配置成僅在從給定位置檢測(cè)到的拉曼散射光子（例如檢測(cè)到的拉曼信號(hào)或光譜）指示 存在拉曼報(bào)告子（例如SERS納米粒子、SERRS納米粒子或固有物質(zhì)）時(shí)啟動(dòng)切除器/消融 器機(jī)構(gòu)以切除、消融和/或破壞所述給定位置處的組織。在某些實(shí)施例中，所述系統(tǒng)另外包 含可操作地連接到所述儀器的抽吸真空。
[0034] 在另一方面，本發(fā)明涵蓋一種切除、消融和/或破壞患病組織的方法，所述方法包 含以下步驟：相對(duì)于個(gè)體（例如人類(lèi)或動(dòng)物）的靶組織的第一位置（例如（X，y，Z)或（X，y) 位置）安置儀器，所述儀器包含：用于將激發(fā)光導(dǎo)引到所述靶組織上或其中給定位置處的 光學(xué)器件，用于檢測(cè)從所述靶組織的給定位置處發(fā)出的拉曼散射光子的檢測(cè)器，及切除器/ 消融器機(jī)構(gòu)；檢測(cè)從所述靶組織的第一位置發(fā)出的拉曼散射光子；分析所檢測(cè)到的從第一 位置發(fā)出的拉曼散射光子以確定所檢測(cè)到的光子是否指示在所述第一位置處存在拉曼報(bào) 告子（例如SERS納米粒子、SERRS納米粒子或固有物質(zhì)）；及僅在確定所分析的來(lái)自第一位 置的光子指示在所述第一位置處存在拉曼報(bào)告子時(shí)，啟動(dòng)切除器/消融器機(jī)構(gòu)（例如經(jīng)由 切除器/消融器控制器）以在所述第一位置切除靶組織。
[0035] 在某些實(shí)施例中，所述方法另外包含：關(guān)閉切除器/消融器機(jī)構(gòu)，隨后相對(duì)于所述 靶組織的第二位置安置所述儀器（例如，其中所述靶組織的第二位置鄰近于第一位置）；檢 測(cè)從所述靶組織的第二位置發(fā)出的拉曼散射光子；分析所檢測(cè)到的從所述第二位置發(fā)出的 拉曼散射光子以確定所檢測(cè)到的光子是否指示在所述第二位置處存在拉曼報(bào)告子（例如 SERS納米粒子、SERRS納米粒子和/或固有物質(zhì)）；及僅在確定所分析的來(lái)自所述第二位置 的光子指示在所述第二位置處存在拉曼報(bào)告子時(shí)，啟動(dòng)切除器/消融器機(jī)構(gòu)以在所述第二 位置處切除、消融和/或破壞靶組織。
[0036] 在某些實(shí)施例中，所述方法另外包含在實(shí)施所述儀器之前，向個(gè)體投與納米粒子 (例如SERS納米粒子或SERRS納米粒子）（例如使納米粒子積聚在疾病相關(guān)區(qū)域中）。在 某些實(shí)施例中，所述方法另外包含在實(shí)施所述儀器之前，對(duì)所述個(gè)體進(jìn)行掃描以確定不存 在來(lái)自健康組織（例如正常組織，例如非癌性組織）的納米粒子。
[0037] 在某些實(shí)施例中，所述儀器可操作地連接到激發(fā)光源。在某些實(shí)施例中，激發(fā)光源 是激光器。在某些實(shí)施例中，激發(fā)光的波長(zhǎng)是約500nm到約10μm。在一些實(shí)施例中，激發(fā) 光的波長(zhǎng)是約785nm。在某些實(shí)施例中，激發(fā)光是近紅外光（例如，需要更深穿透，例如多 達(dá)約lcm穿透的情形）。在某些實(shí)施例中，激發(fā)是紫外光（例如，需要較淺穿透，例如僅達(dá) 1_、達(dá)2mm或達(dá)3mm穿透的情形）。在某些實(shí)施例中，所述儀器是內(nèi)窺鏡檢查裝置。在某些 實(shí)施例中，切除器/消融器機(jī)構(gòu)包含激光器。在某些實(shí)施例中，切除器/消融器機(jī)構(gòu)的激光 器是C02激光器。在某些實(shí)施例中，切除器/消融器機(jī)構(gòu)是機(jī)械切除器（例如旋轉(zhuǎn)刀片、振 動(dòng)刀或敲擊刀）。在一些實(shí)施例中，切除器/消融器機(jī)構(gòu)是電烙機(jī)構(gòu)、冷凍消融機(jī)構(gòu)和/或 射頻消融機(jī)構(gòu)。
[0038] 在某些實(shí)施例中，分析步驟包含使用計(jì)算機(jī)處理器（例如拉曼光譜儀和相關(guān)計(jì)算 機(jī)處理器和/或軟件）處理對(duì)應(yīng)于所檢測(cè)到的拉曼散射光子的數(shù)據(jù)。在某些實(shí)施例中，所 述方法另外包含移除切除的組織。在某些實(shí)施例中，所述方法是一種體內(nèi)方法。
[0039] 在本文中所描述的任一方面中，所述儀器可以是手持式儀器、固定儀器和/或機(jī) 器人輔助的儀器。在一些實(shí)施例中，所述裝置是內(nèi)窺鏡檢查儀器。
[0040] 在本文中所描述的任一方面中，所述系統(tǒng)可以進(jìn)一步包括用于使靶細(xì)胞或組織成 像的其它光學(xué)器件、硬件、電子裝置和/或軟件。
【附圖說(shuō)明】
[0041] 以下各圖僅出于說(shuō)明的目的呈現(xiàn)，并不打算作為限制。
[0042] 圖la顯示了根據(jù)說(shuō)明性實(shí)施例，結(jié)合本文中所描述的寬視場(chǎng)拉曼掃描儀/成像設(shè) 備使用的拉曼-MRI(R-MR)納米粒子。
[0043] 圖lb是R-MR納米粒子的計(jì)算機(jī)呈現(xiàn)的圖像和電子顯微鏡檢圖像。
[0044] 圖lc是R-MR納米粒子對(duì)比等摩爾量的第一代納米粒子的示例性拉曼光譜和強(qiáng)度 比較。
[0045] 圖Id顯不了用雷尼紹（Renishaw)InVia拉曼顯微鏡成像的懸浮于384孔盤(pán)體模 中的R-MR納米粒子。
[0046] 圖2顯示R-MR納米粒子與先前的第一代納米粒子的拉曼信號(hào)強(qiáng)度的比較。
[0047]圖3顯示R-MR納米粒子的拉曼信號(hào)與其