包含細(xì)胞外基質(zhì)材料的生物可降解產(chǎn)品和用于治療盆底疾病的方法
【專利說明】包含細(xì)胞外基質(zhì)材料的生物可降解產(chǎn)品和用于治療盆底疾病的方法
[0001]相關(guān)專利申請(qǐng)的交叉引用
[0002]本申請(qǐng)要求2013 年 7 月 9 日提交的“B1DEGRADABLE ARTICLES AND METHODS FORTREATMENT OF PELVIC FLOOR DISORDERS INCLUDING EXTRACELLULAR MATRIX MATERIAL”美國專利申請(qǐng)N0.61/844，282的優(yōu)先權(quán)，其全部?jī)?nèi)容通過引用的方式全文并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003]本發(fā)明主要涉及可植入醫(yī)療產(chǎn)品例如網(wǎng)片和支架，用于治療盆底疾病，其中所述產(chǎn)品與細(xì)胞外基質(zhì)材料相關(guān)聯(lián)。
【背景技術(shù)】
[0004]至少部分由于人口老齡化，盆腔健康成為重要性日益增加的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。通常骨盆疾病的實(shí)例包括失禁(例如糞便和尿失禁)、盆腔組織脫垂(例如女性陰道脫垂)以及其他盆底病況。
[0005]尿失禁還可進(jìn)一步分類為包括不同的類型，例如應(yīng)激尿失禁(SUI)、壓迫性尿失禁、混合尿失禁以及其他尿失禁。其他盆底疾病包括膀胱膨出、脫肛、腸疝以及脫垂(例如肛門、子宮和陰道穹窿脫垂)。膀胱膨出是通常膨出到陰道和陰道口內(nèi)的膀胱疝。諸如上述盆腔疾病科由正常盆腔支撐系統(tǒng)的弱化或損傷導(dǎo)致。
[0006]尿失禁的特征在于當(dāng)膀胱充滿尿時(shí)，保持尿道括約肌閉合能力的缺失或降低。應(yīng)激尿失禁(SUI)通常當(dāng)患者受到物理應(yīng)力時(shí)發(fā)生。
[0007]在最嚴(yán)重的情形下，陰道穹窿脫垂可由陰道頂點(diǎn)延伸到陰道之外導(dǎo)致。腸疝是陰道疝，其中包括部分小腸的腹膜囊延伸到直腸陰道空間內(nèi)。陰道穹窿脫垂也腸疝對(duì)于醫(yī)師而言代表具有挑戰(zhàn)性的盆腔疾病。這些過程通常包括漫長(zhǎng)的手術(shù)操作時(shí)間。
[0008]目前多種盆腔疾病的修復(fù)例如女性尿失禁和脫垂修復(fù)通常使用由惰性材料例如聚丙烯制成的網(wǎng)植入物。傳統(tǒng)的網(wǎng)植入物修復(fù)是有效的，但是經(jīng)常不能滿足所有患者。豬組織可用作惰性材料的替代物例如用于懸?guī)е苽浜托迯?fù)，但是長(zhǎng)期有效性不佳。在一些方法例如脫垂修復(fù)中，可將過量的組織切斷然后將所述組織折襞在一起。但是，由于組織已經(jīng)損傷，后續(xù)失效的可能性增加，需要另外的修補(bǔ)程序。所述情況下，治療要么依賴于損傷的組織作為全功能組織，要么使用人工植入物以恢復(fù)解剖以及組織對(duì)所述裝置的應(yīng)答。其他盆腔治療例如TURP用于BPH或者TURBT用于膀胱癌可導(dǎo)致BPH的神經(jīng)損傷產(chǎn)生的勃起功能障礙，以及膀胱癌中具有膀胱壁的組織。其他疾病例如0ΑΒ(膀胱過度活動(dòng)癥)和ICS(間質(zhì)性膀胱炎)可歸因于不完善的神經(jīng)信號(hào)引起0ΑΒ的膀胱活動(dòng)過度或者ICS的疼痛。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明描述了可植入醫(yī)療產(chǎn)品用于治療盆腔病況。本發(fā)明的實(shí)施方案包括配置用于治療盆底障礙或疾病的可植入醫(yī)療產(chǎn)品，所述產(chǎn)品包括生物可降解材料或粘合劑以及細(xì)胞外基質(zhì)劑型。所述產(chǎn)品可用于治療病況病況例如失禁(多種形式例如大便失禁、應(yīng)激尿失禁、壓迫性失禁、混合失禁等)、陰道脫垂(包括多種形式例如腸疝、膀胱膨出、脫肛、頂點(diǎn)或穹窿脫垂、子宮下降等)以及由肌肉和韌帶弱化產(chǎn)生的其他病況。
[0010]治療方法中，所述植入物首先可提供對(duì)盆腔部位組織的結(jié)構(gòu)支撐。可在植入后和/或生物可降解材料降解后將ECM材料用于所述組織。ECM材料可促進(jìn)組織再生以及增強(qiáng)形成天然組織結(jié)構(gòu)以對(duì)患者提供長(zhǎng)期益處。例如，使用可吸收植入物首先使得盆腔器官恢復(fù)到適當(dāng)?shù)奈恢没蛘叽_保ECM與適當(dāng)?shù)沫h(huán)境組織接觸，同時(shí)通過ECM促進(jìn)組織再生。由植入物提供起始階段的恢復(fù)，其后可進(jìn)行解剖學(xué)和組織學(xué)上的天然恢復(fù)。
[0011]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了植入物，配制用于治療盆腔疾病，所述植入物包括生物可降解聚合網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和與所述網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)相關(guān)聯(lián)的細(xì)胞外基質(zhì)制劑。所述植入物植入后可提供組織支撐，一段時(shí)間后降解，并將ECM材料留存于所植入?yún)^(qū)域用于組織再生和長(zhǎng)期獲益。
[0012]另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了植入物，配制用于治療盆腔疾病，所述植入物包括ECM材料和生物相容性粘合劑，其中所述ECM材料以植入物重量計(jì)是主要組分。生物相容性粘合劑也可以是可降解的，并將ECM材料留存于植入?yún)^(qū)域用于組織再生和長(zhǎng)期獲益。
[0013]另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了植入物或支架，配置用于治療盆腔疾病，所述植入物由包含壓出品的材料和細(xì)胞外基質(zhì)制劑形成，所述壓出品包含生物穩(wěn)定的或者生物可降解的聚合材料。
[0014]另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了生物可降解的尿道支架，其含有生物可降解的聚合物和細(xì)胞外基質(zhì)制劑。另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明向陰莖植入物提供了細(xì)胞外基質(zhì)制劑。
[0015]其他實(shí)施方案是使用本發(fā)明的可植入醫(yī)療產(chǎn)品直接治療盆底病況。本發(fā)明的方法包括步驟(a)提供含有本發(fā)明ECM制劑的醫(yī)療植入物，和(b)將所述植入物植入盆腔區(qū)域的靶點(diǎn)用于治療盆底病況。所述盆底病況可以是失禁病況例如大便失禁，應(yīng)激尿失禁，壓迫性失禁，混合失禁之一，陰道脫垂病況例如選自腸疝、膀胱膨出、脫肛、頂點(diǎn)或穹窿脫垂、子宮下降之一，雄性泌尿生殖器病況例如勃起功能障礙和良性前列腺肥大(BPH)之一，膀胱病況例如間質(zhì)性膀胱炎(1C)、膀胱過度活動(dòng)癥(0ΑΒ)和膀胱癌之一，或者由肌肉和韌帶弱化引起的其他病況。
[0016]使用ECM制劑可促進(jìn)多種組織類型的再生，包括肌肉組織和腱、神經(jīng)組織、結(jié)締組織和上皮組織。
[0017]另外的實(shí)施方案是可治療盆底病況的試劑盒或系統(tǒng)。所述試劑盒或系統(tǒng)包括(a)可植入醫(yī)療產(chǎn)品，含有本文所述的ECM制劑，和(b)可將所述產(chǎn)品植入受試者的一種或多種
目.ο
【附圖說明】
[0018]圖la是具有與ECM制劑相關(guān)聯(lián)的生物可降解單絲的部分生物可降解網(wǎng)圖解；
[0019]圖lb是其中具有ECM顆粒的生物可降解單絲的橫截面圖解；
[0020]圖2a是具有ECM涂層的部分生物可降解網(wǎng)圖解；
[0021]圖2b是單絲表面具有ECM涂層的生物可降解單絲橫截面圖解；
[0022]圖2c是單絲表面具有ECM顆粒涂層的生物可降解單絲橫截面圖解；
[0023]圖2d是單絲表面具有ECM顆粒和生物可降解聚合物涂層的生物可降解單絲橫截面圖解；
[0024]圖3是與ECM制劑相關(guān)聯(lián)的部分生物可降解成型網(wǎng)圖解；
[0025]圖4是包含與ECM制劑相關(guān)聯(lián)的編織單絲的生物可降解尿道支架圖解；
[0026]圖5是包含窗孔、與ECM制劑相關(guān)聯(lián)支架的成型的或擠壓的生物可降解尿道支架。
【具體實(shí)施方式】
[0027]盆腔植入物或裝置可與細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)制劑相關(guān)聯(lián)。一般，ECM制劑涉及加工的組織制劑，其含有由ECM制劑制備源組織的固有細(xì)胞分泌的結(jié)構(gòu)和功能分子的混合物。具體的ECM組分及其在制劑中的豐度依據(jù)加工的組織類型和加工參數(shù)可有所不同。ECM制劑可通過獲得需要的組織、從所述組織移除細(xì)胞物質(zhì)、然后將脫細(xì)胞組織加工成需要的形式來制備。加工可包括脫水或凍干以及消毒步驟。示例性組織來源包括小腸粘膜下層(SIS)、膀胱、心臟組織、脈管系統(tǒng)、皮組織、神經(jīng)組織、肌肉、腱、韌帶和肝。組織可從同源的、異源的或異體的來源獲得。
[0028]加工步驟可移除抗原成分，例如與細(xì)胞膜和細(xì)胞內(nèi)成分相關(guān)的抗原成分。這通常可在ECM材料植入患者用于治療盆腔病況時(shí)最小化或消除宿主免疫應(yīng)答。ECM制劑脫細(xì)胞可包括化學(xué)和/或物理過程。例如，處理的組織可經(jīng)過處理步驟例如凍融、超聲處理、切碎、剁碎等。去污劑例如陰離子去污劑和非離子型去污劑可用于脫細(xì)胞。陰離子去污劑的實(shí)例是基于硫酸鹽的去污劑例如十二烷基硫酸鈉(SDS)，非離子型去污劑的實(shí)例是基于聚環(huán)氧烷的去污劑例如Triton X-100。酶例如蛋白酶例如胰蛋白酶也可用于處理組織。
[0029]多數(shù)ECM制劑具有膠原作為制劑中的主要固形物(>50% wt)，更典型地超過75%wt，或者超過90% wt。所述膠原組分中的大多數(shù)膠原是I型膠原。其他類型的膠原例如II1、IV、V、VI和VII型膠原可以較少的量存在于所述制劑中。ECM制劑還可包含葡糖氨基聚糖類，例如透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、肝素和硫酸類肝素。ECM制劑還可包含粘附分子例如纖連蛋白和層粘連蛋白，以及蛋白聚糖和糖蛋白。生長(zhǎng)因子例如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-b(TGF-13)以及堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(β-FGF)也可存在于ECM制劑中。ECM蛋白被認(rèn)為在不同物種中是高度保守的，因此在異種受體中通常是免疫耐受的。
[0030]ECM制劑可從多個(gè)商家(例如Bard、Synovis、Cook、Lifecell等)獲得，并且可以多種形式提供例如干片、水合片或凝膠。
[0031]在一些實(shí)例中，可獲得或制備ECM粉末，并與盆腔植入物相關(guān)聯(lián)。例如，ECM粉末可依據(jù) Gilbert et al.(2005)B1materials 26:1431-1435 描述的過程制備，其中描述了由豬膀胱產(chǎn)生顆粒形式細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的方法。
[0032]一個(gè)制備ECM粉末的方法中，凍干形式的ECM材料經(jīng)快速冷凍并在研磨機(jī)中粉末化。另一個(gè)制備ECM粉末的方法中，將凍干形式的ECM材料在NaCl組合物中飽和，研磨前快速冷凍以沉淀鹽，然后在研磨機(jī)中粉末化。
[0033]ECM可從豬膀胱獲得，通過移除鞘膜外肌層和粘膜下層并保留基膜和固有層不動(dòng)。然后，可將膀胱基質(zhì)(UBM)在0.1%過氧乙酸溶液中洗滌2小時(shí)，繼而在磷酸鹽緩沖液和蒸餾水中漂洗以將材料消毒并移除任何細(xì)胞殘余。
[0034]一個(gè)實(shí)例中，通過凍干消毒的UBM材料然后剁碎至小片浸入液氮中將UBM制成顆粒形式。然后用華林?jǐn)嚢杵鲗⒖焖倮鋬龅腢BM削減成小片以制備適合旋轉(zhuǎn)刀磨尺寸的顆粒。#60篩選用于將收