可為約3至約7、約3至約6、 約3至約5、約4至8、約5至約8、約5至8. 5、約7至約11、約8至約11、約9至約11等。 其他pH在本文中進行描述。
[0027] 此外，在一些情況下，所述糖皮質(zhì)激素可為酯，例如，上述化合物（其中0R代替一 個或多個OH基團）或如本文所述的其他化合物中的一種的酯。這種結(jié)構(gòu)的實例包括，但不 限于：

[0030] 應(yīng)注意到，上述結(jié)構(gòu)中的R可為任意合適的基團，例如，烷基基團，其可被取代或 未取代，和/或飽和（例如，烯基）或不飽和的。作為非限制性實例，該酯可為丙酸酯（其 中R為C2H5-C0_)或糠酸酯。
[0031] 因此，本發(fā)明的各個方面涉及包含糖皮質(zhì)激素（例如氟替卡松）或其鹽或衍生物 的組合物，其用于透皮遞送或局部施用至受試者。應(yīng)當理解，本文所述的使用氟替卡松的任 何實施方案中，其僅作為示例，且作為氟替卡松的替代和/或除氟替卡松以外，本發(fā)明的其 他實施方案涉及其他糖皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素的鹽或糖皮質(zhì)激素的衍生物等。所述糖皮質(zhì) 激素可為本文所述的任意糖皮質(zhì)激素。
[0032] 糖皮質(zhì)激素，例如氟替卡松或其他藥用物（例如，這些的鹽或衍生物）可以任何適 合的濃度存在。例如，在一些情況下，糖皮質(zhì)激素存在的濃度可為所述組合物重量的至少約 0. 01 %、至少約0. 025%、至少約0. 05%、至少約0. 75%、至少約0. 1 %、至少約0. 3%、至少 約0. 5%、至少約0. 7%、至少約1 %、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少 約6%、至少約7%、至少約7. 5%、至少約8%、至少約9%或至少約10%。在一些實施方案 中，糖皮質(zhì)激素存在的濃度不超過所述組合物重量的約〇. 025%、不超過約0. 05%、不超過 約0. 075%、不超過約1 %、不超過約2%、不超過約3%、不超過約4%、不超過約5%、不超 過約6%、不超過約7%、不超過約8%、不超過約9%、不超過約10%、不超過約12%、不超 過約15 %或不超過約20重量％。在一些實施方案中，任意這些的組合也是可以的。此外，糖 皮質(zhì)激素可以天然形式和/或以一種或多種鹽、前藥或衍生物的形式存在。例如，如果存在 糖皮質(zhì)激素（例如氟替卡松），該藥用物可以天然形式和/或以一種或多種鹽、前藥或衍生 物來使用，例如，糠酸鹽、丙酸鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、乳酸鹽、枸櫞酸鹽 等。用于本發(fā)明的糖皮質(zhì)激素形式的具體非限制性實例包括氟替卡松丙酸鹽、氟替卡松糠 酸鹽、倍氯米松二丙酸鹽、莫米松糠酸鹽等。對于藥用物的各種形式，"以組合物的重量計" 包括該藥用物的整體形式，例如，該藥用物本身的鹽形式以及任意平衡離子等?？蓽y定組 合物中的藥用物的量，例如，通過使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的技術(shù)，例如HPLC或HPLC/ MS〇
[0033] 許多糖皮質(zhì)激素可容易地從市場上獲得。例如，倍氯米松、布地奈德、氟替卡松、莫 米松和環(huán)索奈德均是市場上銷售的。此外，在一些情況下，糖皮質(zhì)激素可以以外消旋混合物 獲得。但是，在其它情況中，一種對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其他立體異構(gòu)體存在的量可 遠大于另外一種。例如，組合物中的糖皮質(zhì)激素的至少約60%、至少約70%、至少約80%、 至少約90 %或至少約95 %可作為異構(gòu)體之一存在。
[0034] 在一些實施方案中，所述組合物還可包含氧化氮供體，例如，L-精氨酸和/或L-精 氨酸鹽酸鹽。在一些情況下，該氧化氮供體可用于增加該組合物施用部位的局部血流量，這 可增強所述糖皮質(zhì)激素的遞送。在組合物中，氧化氮供體可以任何合適的濃度存在。例如， 在一些情況下，氧化氮供體存在的濃度為所述組合物重量的至少約1%、至少約2%、至少 約3%、至少約4%、至少約5%、至少約6%、至少約7%、至少約7. 5%、至少約8%、至少約 9%或至少約10%。在一些情況下，可使用一種或多種氧化氮供體（例如，2、3、4、5、6、7、8、 9、10種或更多種的氧化氮供體）。在一些情況下，在組合物中，可存在不超過3、5、7或10 種氧化氮供體。
[0035] 本文所用的"氧化氮供體"是能夠通過例如生物過程直接或間接地釋放氧化氮和/ 或化學轉(zhuǎn)移氧化氮部分至另一分子的化合物。所述氧化氮供體可釋放氧化氮進入皮膚，和 /或進入組織如肌肉和/或進入非常接近皮膚表面的循環(huán)系統(tǒng)的構(gòu)件中。氧化氮供體的非 限制性實例包括精氨酸（例如，L-精氨酸和/或D-精氨酸），精氨酸衍生物（例如，L-精 氨酸鹽酸鹽和/或D-精氨酸鹽酸鹽），硝酸甘油，多糖結(jié)合的氧化氮親核加合物，N-亞硝 基-N-取代的羥胺，1，3-(硝基氧基甲基）苯基-2-羥基苯甲酸酯等，和/或它們的任意組 合和/或其它化合物。
[0036] 除了L-精氨酸和L-精氨酸鹽酸鹽，氧化氮供體的其它非限制性實例包括D-精氨 酸或L-精氨酸和/或D-精氨酸的烷基（例如，乙基、甲基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔 丁基等）酯（例如，甲基酯、乙基酯、丙基酯、丁基酯等）和/或其鹽，以及精氨酸的其它衍 生物和其它氧化氮供體。例如，可藥用鹽的非限制性實例包括鹽酸鹽、谷氨酸鹽、丁酸鹽或 羥乙酸鹽（例如，生成L-精氨酸谷氨酸鹽、L-精氨酸丁酸鹽、L-精氨酸羥乙酸鹽、D-精氨 酸鹽酸鹽、D-精氨酸谷氨酸鹽等）。氧化氮供體的其它實例還包括基于L-精氨酸的化合物 如，但不限于，L-高精氨酸，N-羥基-L-精氨酸、亞硝基化的L-精氨酸、亞硝基化的L-精 氨酸、亞硝基化的N-羥基-L-精氨酸、亞硝基化的N-羥基-L-精氨酸，瓜氨酸、鳥氨酸、林 西多明、硝普鈉、谷氨酰胺等，及它們的鹽（例如，鹽酸鹽、谷氨酸鹽、丁酸鹽、羥乙酸鹽等）， 和/或它們的任意組合和/或其它化合物。氧化氮供體的其它非限制性實例包括S-亞硝 基硫醇、亞硝酸鹽/酯、2-羥基-2-亞硝基肼，或各種形式的氧化氮合成酶的底物。在一些 情況下，氧化氮供體可以為刺激體內(nèi)內(nèi)源性生成氧化氮的化合物。這種化合物的實例包括， 但不限于，L-精氨酸、各種形式氧化氮合成酶的底物、一些細胞因子、腺苷、緩激肽、鈣網(wǎng)織 蛋白、比沙可啶、酚酞、0H-精氨酸或內(nèi)皮素（endothelein)，和/或它們的任意組合和/或 其它化合物。
[0037] 因此，應(yīng)當理解，在本文所述的描述L-精氨酸和/或L-精氨酸鹽酸鹽的任意實施 方案中，也可使用其它的氧化氮供體來代替本發(fā)明的L-精氨酸和/或L精氨酸鹽酸鹽，或 者本發(fā)明的另一些實施方案中，可使用其它的氧化氮供體和L-精氨酸和/或L-精氨酸鹽 酸鹽的組合。
[0038] 在一些情況下，可對組合物內(nèi)的氧化氮供體的濃度進行調(diào)整以使有效治療持續(xù)至 少約3小時，至少約5小時，或至少約8小時或在一些情況中持續(xù)更長時間。持續(xù)時間也可 控制，例如，例如通過控制與氧化氮供體聯(lián)合使用的滲透促進劑的濃度。本文更詳細地討論 了滲透促進劑。具體應(yīng)用的實際濃度可由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員僅使用常規(guī)實驗的方法就 可確定，例如，通過測量作為體外穿過尸體皮膚或適合的動物模型、皮膚移植物、合成的模 型薄膜、人體模型等的濃度的函數(shù)的氧化氮供體的轉(zhuǎn)運量。
[0039] 作為具體的非限制性實例，在一些實施方案中，使用L-精氨酸提供氧化氮，例如， 氧化氮的濃度為至少約0.5重量％ (wt%或w/v)的L-精氨酸（任選含有本文所討論的一 種或多種滲透促進劑，例如，能夠創(chuàng)造不利的生物物理學環(huán)境的滲透促進劑）、至少約〇. 75 重量％、至少約1重量％、至少約2重量％、至少約3重量％、至少約5重量％、至少約7重 量％、至少約10重量％或至少約15重量％。L-精氨酸可存在于適合的遞送媒介物中，例 如乳膏劑或洗劑。在一些情況中L-精氨酸可特別有用，這是由于其低毒性、高溶解性和/ 或低成本。在一些情況下，除L-精氨酸以外或作為L-精氨酸的替代，可使用L-精氨酸鹽 酸鹽。氧化氮供體的其它實例在E.T.Fossel于2005年2月23日提交的名為"Topical DeliveryofaNitricOxideDonortoImproveBodyandSkinAppearance'，的國際專 利申請PCT/US2005/005726中有所討論，其于2005年9月9日公開為W02005/081964,其 在此引入作為參考。在一些實施方案中，所述組合物還可包含對氟替卡松或其他糖皮質(zhì)激 素不利的生物物理環(huán)境。在不利的生物物理環(huán)境中，環(huán)繞該藥用物（例如，氟替卡松或其他 糖皮質(zhì)激素等）的環(huán)境可是這樣：相對于皮膚，該藥用物在化學和/或能量學不利的環(huán)境中 (例如，該藥用物在不利的生物物理環(huán)境中的化學勢能和/或自由能比該藥用物在皮膚中 的化學勢能和/或自由能大得多，因此能量上有利于轉(zhuǎn)運至皮膚中），尤其是角質(zhì)層。
[0040] 在不同的實施方案中，本發(fā)明的不利的生物物理環(huán)境可包括高離子強度、高濃度 的滲透劑如脲、糖或碳水化合物，高pH環(huán)境（例如，大于約7、大于約8、大于約9、大于約10、 大于約11、大于約12或大于約13)，低pH環(huán)境（小于約5、小于約4、小于約3或小于約2)， 高度疏水組分或高度親水組分或其它引起藥物化學勢能和/或自由能增加的物質(zhì)，或它們 的二種或更多種的任意組合和/或其它化合物。在一些實施方案中，疏水性組分可具有至 少約100、至少約1000、至少約10 4、至少約105,或在一些情況中更高的辛醇-水分配系數(shù)。 類似地，親水性組分可具有小于約0. 01、小于約10 3、小于約10 4,或在一些情況中小于約 105的辛醇-水分配系數(shù)。
[0041] 在一些情況下，所述組合物限定了不利的生物物理學環(huán)境。在一些情況下，藥 用物可以按這樣的方式包裝，該方式使得其被運送到組織中和/或其電荷通過衍生化 (derivitization)和/或通過形成中性鹽被中和。不利的生物物理學環(huán)境的實例包括，但 不限于，高離子強度環(huán)境（例如，通過加入脲、糖、碳水化合物，和/或離子鹽例如氯化鋰、氯 化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、氯化膽堿、氟化鈉、溴化鋰、檸檬酸鈉等），以及它們的組合和 /或其它試劑，例如以高離子強度（例如，大于約0. 25M、大于約1M、大于約2M、大于約3M、大 于約5M、大于約10M、大于約15M、大于約20M、大于約25M等或在一些情況下，約0. 25M至約 15M、約1M至約15M、約5M至約15M、約10M至約15M等）；高或低pH環(huán)境（例如，通過加入 可藥用的酸或堿，例如，使得pH為約3至約7、約3至約6、約3至約5、約4至約8、約5至 約8、約5至8. 5、約7至約11、約8至約11、約9至約11等）；或高度疏水性環(huán)境（例如， 通過降低環(huán)境中的水含量和增加環(huán)境中的脂質(zhì)、油和/或蠟含量）。在一些實施方案中，離 子強度為大于血液生理學離子強度兩倍的任意量。在一些實施方案中，組合物的離子強度 可通過控制組合物中存在的一種或多種鹽的量或濃度，例如通過控制氯化鈉、氯化鎂、氯化 膽堿、檸檬酸鈉等和/或其它鹽的量來容易地控制。
[0042] 在一些實施方案中，其它高度帶電的分子如多聚賴氨酸、多聚谷氨酰胺、多聚天冬 氨酸等或這些高度帶電的氨基酸的共聚物也可用于創(chuàng)造不利的生物物理環(huán)境。將被運送至 組織中的遞送媒介物的非限制性實例包括脂質(zhì)體或膠原乳劑、膠原肽或皮膚或基底膜的其 它組分。電荷中和的非限制性實例包括以電中性的酯或鹽的形式遞送藥物。在一些實施方 案中，不利的生物物理環(huán)境可包括這些條件中的任意兩種或更多種。例如，不利的生物物理 環(huán)境可包括高離子強度和高pH或低pH、高疏水性環(huán)境和高pH或低pH、包括脂質(zhì)體的高疏 水性環(huán)境等。
[0043] 在一些實施方案中，不利的生物物理環(huán)境也可通過將相對高度帶電的的藥物放入 疏水性、油性環(huán)境中（如放入含很少量水或無水的油基乳膏劑或洗劑中）來創(chuàng)造。可通過 結(jié)合使用不利的生物物理環(huán)境和如本文進一步所述的滲透促進劑來進一步幫助吸收。
[0044] 這些組合物的其他實例在E.Fossel于2005年4月19日提交，名為"Transdermal DeliveryofBeneficialSubstancesEffectedbyaHostileBiophysical Environment"的國際專利申請PCT/US2005/013228中有所討論，其于2005年11月3日公 開為W02005/102282,其在此引入作為參考。因此，本發(fā)明的一些實施方案大體涉及用于透 皮遞送至受試者的皮膚的組合物，其包含氧化氮供體、不利的生物物理環(huán)境和糖皮質(zhì)激素 (例如氟替卡松）、其鹽、前藥或衍生物，等等。
[0045] 因此，根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，含有相對高鹽組成（例如，高氯化物含量）的 組合物可有效地透皮遞送糖皮質(zhì)激素，例如氟替卡松（包括其鹽、前藥或衍生物）。在一些 實施方案中，當組合物的pH被優(yōu)化以將所遞送的化合物離子化（例如，至少約80%、至少 約90%、至少約95%、至少約99%或更多）時，鹽增強的遞送（例如，在如本文所述的含有 至少2%的鹽、至少5%的鹽、至少10%的鹽、至少15%的鹽，或更高含量的鹽的組合物中） 特別有效。應(yīng)當理解，取