具有無(wú)機(jī)涂層的固體納米粒子的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】具有無(wú)機(jī)涂層的固體納米粒子發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及納米粒子技術(shù)領(lǐng)域。具體地講，本發(fā)明涉及用于藥物領(lǐng)域，例如藥物遞送的固體納米粒子。
[0002]發(fā)明背景
許多現(xiàn)今藥物是以固態(tài)配制且常遇到的問(wèn)題是這類(lèi)藥物的水溶性差，這不僅致使藥物難以配制，而且還可能在患者體內(nèi)對(duì)充分的生物分布造成障礙。已經(jīng)研發(fā)了各種方法來(lái)增強(qiáng)這類(lèi)溶解性差的藥物的生物利用度。一種方法是配制以納米粒子形式的藥物。
[0003]隨著粒徑減小和隨之而來(lái)的表面積/質(zhì)量比增加，溶解速率增強(qiáng)。盡管認(rèn)為小粒度尺寸的粒子增強(qiáng)溶解速率，但是仍然會(huì)存在在溶解發(fā)生之前讓粒子到達(dá)其體內(nèi)所要靶標(biāo)的問(wèn)題。此外，雖然通常認(rèn)為粒子的小粒度會(huì)使粒子穿透屏障例如人類(lèi)和動(dòng)物體內(nèi)的細(xì)胞膜，但盡管如此，除了防止在體內(nèi)過(guò)早地溶解或崩解之外，靶向遞送通常還需要粒子提供有足夠的表面官能化和封端。
[0004]通常，具有0.1 μ m (微米)，即lOOnm (納米)-100 μ m，即100 OOOnm的粒度的粒子被歸類(lèi)為微米粒子，而具有Ι-lOOnm的粒度的粒子通常被定義為納米粒子。對(duì)于本發(fā)明的目的而言，除非另外具體指出或從上下文中顯而易見(jiàn)，否則術(shù)語(yǔ)“納米粒子”將用以表示這兩種類(lèi)型的粒子。
[0005]對(duì)于先進(jìn)且受控的藥物遞送，S卩，使用在通過(guò)注射或非注射路徑給予時(shí)在體內(nèi)以可預(yù)測(cè)的速率釋放治療劑的制劑組分或裝置的需求不斷增加。一些藥物具有最佳濃度范圍且應(yīng)當(dāng)針對(duì)該范圍設(shè)計(jì)受控遞送以實(shí)現(xiàn)有效的治療并且降低/消除用量不足和用量過(guò)多的潛在性。除了保持藥物濃度在體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間恒定之外，可能需要長(zhǎng)時(shí)間循環(huán)該遞送或觸發(fā)藥物釋放。最后，藥物和細(xì)胞攝取的有效性可通過(guò)靶向分子對(duì)藥物分子的官能化和附著而顯著改善。
[0006]藥物和生物分子的直接遞送通常是低效的且很少能滿(mǎn)足上述需求。因此，已經(jīng)設(shè)計(jì)并使用了包括不同種類(lèi)的載體的更有效的藥物輸送和釋放體系。聚合物、脂質(zhì)體、樹(shù)狀體和膠束都是所述載體的實(shí)例。
[0007]市場(chǎng)上顯著比例的藥物在水中的溶解性差且可以預(yù)期在將來(lái)這將更加突出。水溶性差的化合物的配制給制劑專(zhuān)家提供從早期發(fā)現(xiàn)階段經(jīng)發(fā)展到藥物產(chǎn)品投放市場(chǎng)的挑戰(zhàn)。
[0008]常規(guī)載體的常被忽視(overlook)的供選物為納米粒子。然而，利用納米粒子作為藥物載體存在一些問(wèn)題，例如粒子聚集和奧氏熟化(Ostwald ripening)(較大粒子的生長(zhǎng)以較小粒子為代價(jià))。
[0009]發(fā)明概述
本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供滿(mǎn)足上述需求的多用途的受控藥物遞送體系。本發(fā)明的藥物遞送體系基于完全包封藥物的無(wú)機(jī)膠囊，優(yōu)選氧化物。層的厚度可以變化或控制到原子單層，意味著藥物釋放可利用層厚度控制。通過(guò)使藥物載體的共混物具有不同層厚度，可以設(shè)計(jì)所要的藥物釋放曲線。
[0010]本發(fā)明的藥物遞送體系的一些優(yōu)勢(shì)為可能提供: -較長(zhǎng)時(shí)間且甚至循環(huán)地受控的藥物釋放，從而有效使用藥物以及降低副作用；
-能夠定制革G向不同物質(zhì)的藥物載體的表面性質(zhì)和大小、能夠使載體穿過(guò)各種屏障如血腦、胎盤(pán)和胃腸屏障；
-水溶性差的藥物可通過(guò)施用適當(dāng)氧化物的薄且十分完整的層而轉(zhuǎn)化成水溶性的；
-可實(shí)現(xiàn)通常高于80%的極高的藥物裝載量；
-可有利地使用固體藥物；
-包封材料為生物可降解的；
-藥物的配制路徑可標(biāo)準(zhǔn)化，因?yàn)椴煌N類(lèi)的藥物粒子可提供有相同的層或殼，有利于處置藥物和降低配制成本；
-由于包封可延長(zhǎng)儲(chǔ)存期限；
-整個(gè)藥物遞送體系由在相對(duì)較短的時(shí)期之后自所治療的受試者的身體容易地排泄的成分組成；
-藥物釋放時(shí)間可在廣泛范圍(數(shù)分鐘到周)內(nèi)變化。
[0011]在研發(fā)基于納米粒子的藥物遞送體系的過(guò)程期間，本發(fā)明人制備了包含固體核和無(wú)機(jī)涂層的納米粒子并對(duì)它們進(jìn)行了各種試驗(yàn)。
[0012]然而，總體而言，發(fā)現(xiàn)納米粒子在與溶劑接觸時(shí)溶解太快，因此不適合受控地遞送存在于固體核中的活性成分。
[0013]人們對(duì)于該不能令人滿(mǎn)意的特性提出了數(shù)種假設(shè)并進(jìn)行了許多試驗(yàn)。結(jié)果，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)不能令人滿(mǎn)意的溶解曲線起因于粒子表面的不完全覆蓋。實(shí)際上，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在使用常規(guī)ALD將無(wú)機(jī)涂層施用到納米顆粒之后，即使在對(duì)納米粒子進(jìn)行多個(gè)ALD涂覆步驟時(shí)，每個(gè)固體核也僅被部分地涂覆且涂層被孔中斷。
[0014]本發(fā)明人猜測(cè)在涂層中的破裂(孔)可能對(duì)應(yīng)于在施用涂層期間在粒子之間的接觸點(diǎn)。為了證實(shí)該假設(shè)，再次對(duì)納米粒子進(jìn)行數(shù)個(gè)ALD涂覆步驟且在每次涂覆之間，對(duì)粒子進(jìn)行超聲處理。超聲處理引起粒子的攪拌，這繼而引起納米粒子的解聚。在隨后的涂覆步驟中，很可能各個(gè)粒子對(duì)ALD涂布處理呈現(xiàn)出至少部分不同的表面，且在任一個(gè)粒子的表面處的至少部分接觸孔因此將在隨后的處理中被覆蓋。通過(guò)重復(fù)攪拌和表面涂覆的步驟，最終得到多個(gè)粒子，其中至少一些粒子被完整的表面涂層覆蓋。
[0015]發(fā)現(xiàn)通過(guò)這種重復(fù)處理得到的納米粒子表現(xiàn)出固體核中存在的活性物質(zhì)的優(yōu)良的延遲釋放曲線。
[0016]因此，認(rèn)識(shí)到，為了具有完全包封固體核的不中斷的涂層，必須通過(guò)包括間歇或連續(xù)的粒子攪拌處理的方法進(jìn)行無(wú)機(jī)材料的施用。
[0017]因此，第一方面為制備具有由無(wú)機(jī)涂層包封的核的涂覆的納米粒子的方法，所述核包含生物活性物質(zhì)；所述方法包括
通過(guò)施用方法施用一層或多層無(wú)機(jī)材料到多個(gè)所述固體核，其中所述無(wú)機(jī)材料或用于形成所述無(wú)機(jī)材料的前體以氣相存在，和
在施用所述一層或多層無(wú)機(jī)材料期間和/或之間對(duì)所述固體核進(jìn)行攪拌。
[0018]因此，施用所述無(wú)機(jī)材料涂層到所述固體核的方法是所謂的氣相技術(shù)。
[0019]在本發(fā)明的方法中，所述固體核在施用無(wú)機(jī)材料期間并不以液相存在，即，所述方法可稱(chēng)為氣相方法。換句話(huà)說(shuō)，在本發(fā)明的涂覆方法中，所述無(wú)機(jī)材料或用于形成所述無(wú)機(jī)材料的前體以氣相存在。
[0020]在一些實(shí)施方案中，將多于一層無(wú)機(jī)材料施用到所述固體核上且在施用至少一層無(wú)機(jī)材料之后且在施用至少一層隨后的無(wú)機(jī)材料之前對(duì)所述固體核進(jìn)行攪拌。
[0021]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括
(i)施用無(wú)機(jī)材料到多個(gè)包含生物活性物質(zhì)的固體核上，
(?)對(duì)多個(gè)所述固體核進(jìn)行攪拌，
(iii)重復(fù)步驟(i)至少一次。
[0022]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括 (i)施用無(wú)機(jī)材料到多個(gè)固體核上，
(?)對(duì)多個(gè)所述固體核進(jìn)行攪拌，
(iii)重復(fù)步驟(i)η次，其中η為至少1的整數(shù)，和
(iv)當(dāng)η為至少2的整數(shù)時(shí)，在至少一些步驟(i)之后重復(fù)(ii)。
[0023]例如，η可為2、3、4、5、6、7、8或9，且甚至可高達(dá)例如10、20或30、40或50或更尚ο
[0024]第二方面，提供多個(gè)納米粒子，各納米粒子具有包含生物活性物質(zhì)的固體核，所述核被無(wú)機(jī)涂層包封。
[0025]本發(fā)明的多個(gè)納米粒子可用于各種應(yīng)用中。例如，根據(jù)一方面，當(dāng)所述生物活性物質(zhì)為藥物時(shí)，提供本發(fā)明的納米粒子以便用于治療中。鑒于此，本發(fā)明還涉及包含多個(gè)根據(jù)本發(fā)明的在治療上有用的納米粒子和藥學(xué)上可接受的載劑的藥物組合物。
[0026]本發(fā)明的另一方面為制備藥物組合物的方法，所述方法包括將多個(gè)根據(jù)本發(fā)明的在治療上有用的納米粒子與藥學(xué)上可接受的載劑聯(lián)用。
[0027]在一些實(shí)施方案中，所述納米粒子在所述固體核與所述無(wú)機(jī)涂層之間的界面處包括一個(gè)或多個(gè)化學(xué)組成與所述固體核不同的中間層。
[0028]在一些另外的實(shí)施方案中，所述納米粒子包含連接至所述無(wú)機(jī)涂層的外表面的一種或多種化學(xué)部分。
[0029]在一些實(shí)施方案中，施用無(wú)機(jī)材料到多個(gè)固體核的步驟包括
(a)將處于氣態(tài)的第一前體引入用待涂覆的固體納米粒子(固體核)預(yù)填充的反應(yīng)器中；
(b)吹掃和/或抽空所述反應(yīng)器以除去未反應(yīng)或未吸附的前體和氣態(tài)反應(yīng)副產(chǎn)物；
(c)將所述納米粒子暴露于第二前體以再次激活所述表面以便于第一前體的反應(yīng)；
(d)吹掃和/或抽空所述反應(yīng)器且任選重復(fù)步驟(a)-(d)以獲得所要的涂層厚度。
[0030]這是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的通用的原子層沉積(ALD)方法。步驟a-d代表一次反應(yīng)循環(huán)或簡(jiǎn)稱(chēng)一次循環(huán)。
[0031]在一些實(shí)施方案中，所述方法包括例如通過(guò)微粉化加工生物活性物質(zhì)，以提供作為待涂覆的固體核的納米粒子，所述核含有所述生物活性物質(zhì)或由所述生物活性物質(zhì)組成。
[0032]在一些實(shí)施方案中，所述方法包括在施用所述無(wú)機(jī)涂層到所述固體核的表面上之前對(duì)所述固體核施加表面處理。
[0033]在一些另外的實(shí)施方案中，所述表面處理包括施用一個(gè)或多個(gè)化學(xué)組成與所述固體核的化學(xué)組成不同的層。
[0034]在一些另外的實(shí)施方案中，所述方法包括通過(guò)連接一個(gè)或多個(gè)化學(xué)部分到所述無(wú)機(jī)涂層的外表面使所述納米粒子衍生化或官能化。
[0035]根據(jù)又一方面，提供了藥物制劑，其包含多個(gè)根據(jù)本發(fā)明的納米粒子。
[0036]根據(jù)再一方面，提供了用于治療的納米粒子，其包含固體生物學(xué)活性化合物，所述納米粒子具有無(wú)機(jī)表面涂層。
[0037]根據(jù)再一方面，提供了試劑盒，其包括根據(jù)本發(fā)明的納米粒子。
[0038]本發(fā)明的另外方面和實(shí)施方案將從以下描述和隨附權(quán)利要求書(shū)中顯而易見(jiàn)。
[0039]附圖簡(jiǎn)述
圖1說(shuō)明本發(fā)明的納米粒子，其具有包含生物活性物質(zhì)的核，所述核被無(wú)機(jī)涂層包圍；圖2說(shuō)明本發(fā)明的另一納米粒子，其具有包含生物活性物質(zhì)的核，所述核被無(wú)機(jī)涂層包圍；和在所述核與所述涂層之間的中間層，所述中間層具有與所述核和所述無(wú)機(jī)涂層不同的化學(xué)組成；
圖3說(shuō)明本發(fā)明的另一納米粒子，其具有包含生物活性物質(zhì)的核，所述核被無(wú)機(jī)涂層包圍(或包封)，所述涂層具有連接到所述無(wú)機(jī)涂層的外表面的化學(xué)部分；
圖4說(shuō)明本發(fā)明的另一納米粒子，其具有包含生物活性物質(zhì)的核，所述核被無(wú)機(jī)涂層包圍，所述涂層具有連接至所述無(wú)機(jī)涂層的外表面的化學(xué)部分，所述化學(xué)部分為能夠結(jié)合例如靶向分子的所選分子的錨定基團(tuán)；
圖5說(shuō)明包含一定量的一種類(lèi)型的根據(jù)本發(fā)明的納米粒子以及一定量的另一類(lèi)型的根據(jù)本發(fā)明的納米粒子的藥物劑量單位；
圖6說(shuō)明由涂有A1203的對(duì)乙酰氨基酚固體核組成、通過(guò)包括分別8個(gè)系列(series)和5個(gè)系列的施用無(wú)機(jī)材料且隨后攪拌的間歇攪拌方法制備的納米粒子和由涂有A1203的對(duì)乙酰氨基酚固體核組成、通過(guò)包括1系列的施用無(wú)機(jī)材料且隨后攪拌的方法制備的納米粒子的水溶解曲線。圖例確定如下:實(shí)心菱形1:8個(gè)系列；正方形2:5個(gè)系列；三角形3:1個(gè)系列。
[0040]發(fā)明詳述
本發(fā)明的納米粒子由通過(guò)生物活性物質(zhì)形成或包含生物活性物質(zhì)的固體核構(gòu)成，所述核被無(wú)機(jī)涂層包圍。無(wú)機(jī)涂層可在沒(méi)有任何中間層的情況下直接施用到固體核的外表面，或者可施用到在固體核的表面處的一個(gè)或多個(gè)中間層上。
[0041]包括核、無(wú)機(jī)涂層和在中間的任選的任何中間層的納米粒子具有通常幾納米如l-10nm至約50 μπι的表示為粒子直徑的尺寸。在一些實(shí)施方案中，納米粒子具有10nm或20nm或40nm至1 OOOnm或500nm或200nm或lOOnm或50nm的粒度。例如，納米粒子可具有l(wèi)nm-1000nm、或10nm-200nm，例如約50nm-200nm的粒度。在一些實(shí)施方案中，納米粒子具有約lOOnm的粒度。在一些其他的實(shí)施方案中，納米粒子具有約10nm-約lOOnm的粒度。在其他實(shí)施方案中，納米粒子具有約lOOnm-約50 μm、例如約1 μπι-約50 μπι、或約10 μπι-約50 μ m，例如約20 μ m-50 μ m的粒度。粒度可使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法和儀器如由Malvern Instruments Ltd.出售的儀器測(cè)定。
[0042]納米粒子的形式可合適地為球形或基本球形的，但任何其他形式也是可能的，例如不規(guī)則的、針形或長(zhǎng)方體形，這基本上取決于例如制備納米粒子核的方法。對(duì)于非球形粒子，尺寸可表示為例如相同重量、體積