和結(jié)腸中發(fā)揮其性質(zhì)。塔拉膠和胞外多糖（EPS)的協(xié)同組合由 此確保了在整個(gè)胃腸道中存在膠凝分子，使產(chǎn)品的機(jī)械屏障作用最大化和優(yōu)化。因此認(rèn)為 首次真正完成了親水凝膠在腸腔中的存在、產(chǎn)生和保留，包括植物膠的作用最大化的第一 區(qū)域和胞外多糖（EPS)作用最大化的第二區(qū)域。
[0064] 兩種微生物植物乳桿菌LP01(LMGP-21021)(例如25億/日劑量）和副干酪乳桿 菌LPC09(DSM24243)(例如10億/日劑量）通過甚至在腸道水平對抗大腸桿菌的屏障型 作用，介導(dǎo)了對塔拉膠和胞外多糖（EPS)構(gòu)成的粘膜粘著膠凝復(fù)合物所產(chǎn)生的屏障作用的 增強(qiáng)。申請人對對抗?jié)撛诟锾m氏陰性病原體（特別是涉及大腸桿菌屬）有顯著屏障型作用 的微生物進(jìn)行選擇，革蘭氏陰性病原體（特別是涉及大腸桿菌屬）在膀胱炎中的主要作用 已得到充分證明。除了來自ATCC保藏所的4株大腸桿菌，還針對腸出血性血清型0157:H7 定量了屏障作用，腸出血性血清型0157:H7單獨(dú)或與大腸桿菌一同能夠產(chǎn)生一種或多種志 賀菌和克雷伯菌屬毒素。在該研究活動之后，陽性選出了上述植物乳桿菌菌株LP01，其能夠 建立針對大腸桿菌和克雷伯菌的屏障型作用。此外，微生物副干酪乳桿菌LPC09能夠建立 針對草酸鹽的屏障作用，確保對蔓越莓提取物的完全耐受性，即使在對低濃度的這些潛在 的腸和膀胱粘膜炎性劑也特別敏感的受試者中也是如此。
[0065] 因此，可認(rèn)為所述組合物主要通過建立物理-機(jī)械阻礙而起作用，物理-機(jī)械阻礙 能夠減少大腸桿菌的尿路上皮附著，而大腸桿菌的尿路上皮附著是膀胱感染和炎癥（膀胱 炎）的主要原因。此外，塔拉膠和嗜熱鏈球菌ST10原位產(chǎn)生的胞外多糖（EPS)構(gòu)成的特定 的粘膜粘著膠凝復(fù)合物的存在，以及兩種微生物植物乳桿菌LP01和副干酪乳桿菌LPC09的 存在介導(dǎo)了對蔓越莓和D-甘露糖組合介導(dǎo)的物理-機(jī)械阻礙的增強(qiáng)，即使在腸道水平也有 對抗大腸桿菌和可能的病原微生物通過腸壁的移位的屏障型作用。
[0066] 已知尿路感染（UTI)是女性中最普遍的細(xì)菌感染。大多數(shù)UTI是由大腸桿菌引起 的無并發(fā)癥急性膀胱炎（86%)。申請人進(jìn)行的本申請的體內(nèi)研究用于評價(jià)包含干蔓越莓 提取物、D-甘露糖、由嗜熱鏈球菌ST10(DSM25246)產(chǎn)生的胞外多糖（EPS)和塔拉膠組成 的膠凝復(fù)合物以及兩種微生物植物乳桿菌LP01(LMGP-21021)和副干酪乳桿菌LPC09(DSM 24243)的組合物在患有無并發(fā)癥急性膀胱炎的女性中的效果。
[0067] 測試了以下組合物：2. 5X109個(gè)活細(xì)胞的菌株植物乳桿菌LMGP-21021 (LP01)、 1X109個(gè)活細(xì)胞的菌株副干酪乳桿菌DSM24243 (LPC09)和1X10 9個(gè)活細(xì)胞的菌株嗜熱鏈 球菌DSM25246(ST10)，以及250mg塔拉膠、500mg蔓越莓提取物PAC(NaturexSA，Avignon, 法國）和250mgD-甘露糖（中國石家莊河北華旭藥業(yè)有限公司）。
[0068] 方法：確診為無并發(fā)癥急性膀胱炎的33名絕經(jīng)前非孕婦患者入選前瞻性試驗(yàn) 研究，并完成了治療方案。受試者被指示在第一個(gè)月每天服用兩劑，然后繼續(xù)每天1包 (sachet)，直到第60天。通過以尿液反應(yīng)棒評估的亞硝酸鹽和白細(xì)胞酯酶作為膀胱炎標(biāo) 志，在開始、30天和60天后、以及在一個(gè)月的隨訪后進(jìn)行分析。對UTI的典型癥狀（即，排 尿困難、頻繁少量排空、尿急、恥骨上疼痛和肉眼血尿）進(jìn)行0-3的評分，并在各次體檢中進(jìn) 行評估。
[0069] 結(jié)果：30天后分別在14名和20名受試者中，60天后分別在9名和14名受試者中 檢測到存在亞硝酸鹽和白細(xì)胞酯酶的陽性結(jié)果（P〈〇. 001)。在24名和19名在60天后具有 陰性結(jié)果的受試者中僅有4名和3名在隨訪期結(jié)束時(shí)記錄為亞硝酸鹽和白細(xì)胞酯酶的陽性 結(jié)果（分別為16. 7%，p= 0. 103 ;15. 8%，p= 0.325)。膀胱炎的典型癥狀，特別是排尿困 難、經(jīng)常排空、尿急和恥骨上疼痛也顯著改善。任何體檢中均沒有記錄到血尿的發(fā)生和嚴(yán)重 程度的顯著差異。
[0070] 本研究證實(shí)了基于蔓越莓、D-甘露糖、創(chuàng)新性的膠凝復(fù)合物和兩種微生物的受試 組合物的效果，其顯著減輕了患有急性膀胱炎的女性所報(bào)告的令人煩惱的癥狀。
[0071] 本先導(dǎo)性研究證明了干蔓越莓提取物、D-甘露糖、由嗜熱鏈球菌ST10產(chǎn)生的胞外 多糖（EPS)和塔拉膠組成的膠凝復(fù)合物以及兩種微生物植物乳桿菌LP01和副干酪乳桿菌 LPC09的組合的長期穩(wěn)定性，其顯著減輕了患有急性膀胱炎的女性所報(bào)告的令人煩惱的癥 狀。據(jù)發(fā)明人所知，這是首個(gè)評價(jià)乳酸桿菌與干蔓越莓提取物的組合在患有無并發(fā)癥急性 膀胱炎的女性中的有效性的研究。在第一個(gè)月的隨訪中根據(jù)所考慮的參數(shù)報(bào)告了相對較 低數(shù)量的復(fù)發(fā)，因此表明了所述產(chǎn)品所具有的長期屏障作用。接受性和整體耐受性特征非 常好，這是因?yàn)樵谥委煹牡谝缓偷诙€(gè)月僅記錄了由于偏離規(guī)程所致的兩例排斥，而沒有 發(fā)生顯著負(fù)面事件。蔓越莓（大果越橘提取物）和D-甘露糖均有效阻礙（也是機(jī)械性阻 礙）大腸桿菌對尿路上皮（內(nèi)襯于大多數(shù)尿路的上皮）的附著。該測試可以代表一種期望 用以逐漸降低膀胱炎嚴(yán)重性由此有助于減輕相關(guān)癥狀的天然工具。在任何情況下，蔓越莓 具有較高的草酸含量，有形成草酸鈣尿結(jié)石傾向的個(gè)體應(yīng)避免草酸這種物質(zhì)。副干酪乳桿 菌LPC09能夠體外有效代謝草酸鹽，從而提供針對由長期補(bǔ)充干蔓越莓提取物引起的腸炎 癥的風(fēng)險(xiǎn)的有力保護(hù)。
[0072] 包含塔拉膠和嗜熱鏈球菌ST10的膠凝復(fù)合物能夠延長通常由膠在整個(gè)腸道提供 的機(jī)械屏障作用，從而保護(hù)生物體免于可能的低水平慢性炎癥條件的發(fā)作和持續(xù)。
[0073] 在本研究中，尿反應(yīng)棒試驗(yàn)與癥狀評估共同用于診斷UTI，并對受試組合物的功效 定量。用尿反應(yīng)棒進(jìn)行評估的便利性和廉價(jià)使其成為普通的診斷工具，并代表了診斷無并 發(fā)癥急性膀胱炎的尿液分析和尿液鏡檢的合適的選項(xiàng)。此外，已知將反應(yīng)性棒、特別是亞硝 酸鹽試驗(yàn)獲得的陽性結(jié)果結(jié)合癥狀可增加UTI的后驗(yàn)概率。特別是尿樣中亞硝酸鹽和白細(xì) 胞酯酶的存在被認(rèn)為是確認(rèn)（均為陽性）和排除（均為陰性）UTI的突出因素。事實(shí)上，針 對白細(xì)胞酯酶或亞硝酸鹽的反應(yīng)性棒陽性而另一個(gè)為陰性提供了不確定性診斷信息，因此 在這些患者中需要進(jìn)一步的評估。
[0074] 通常，尿中沒有可檢測的亞硝酸鹽。許多腸革蘭氏陰性菌如大腸桿菌群能夠合成 亞硝酸鹽，從而可通過簡單測試檢測它們的存在。另一方面，白細(xì)胞增加表明膿尿，它在幾 乎所有的腎和泌尿道疾病中可檢測到。白細(xì)胞酯酶是尿中白細(xì)胞的可靠的標(biāo)記物。只建議 對疑似急性腎盂腎炎的患者、癥狀未緩解或完成治療后二至四周內(nèi)復(fù)發(fā)的患者、和癥狀不 典型的患者進(jìn)行尿培養(yǎng)。
[0075] 記錄到亞硝酸鹽和白細(xì)胞酯酶陽性結(jié)果的發(fā)生率和UTI癥狀（特別是排尿困難、 頻繁的排空、尿急和恥骨上疼痛）嚴(yán)重性的同時(shí)降低。必須指出的是，在整個(gè)研究過程中血 尿保持基本不變，可能是因?yàn)樾枰L時(shí)間來獲得尿路上皮的愈合并在臨床上明顯。
[0076] 在所有情況下，本研究所獲結(jié)果是積極和令人鼓舞的。
[0077] 包顆粒（sachetgranule)中的1號組合物（劑量2325mg)實(shí)施例：
[0078] 成分
[0079] -蔓越莓提取物（蔓越莓PACran" ) 250mg/劑
[0080] -D-甘露糖 25〇mg
[0081] -植物乳桿菌LP01(LMGP-21021) 125mg(2. 5X109CFU/ 劑）
[0082] -副干酪乳桿菌LPC〇9(DSM對對3) 5〇mg(1X109CFU/ 劑）
[0083] -短鏈低聚果糖-FOSsc1250mg/劑
[0084] 賦形劑（400mg/ 劑）
[0085] 天然口味蔓越莓；抗結(jié)塊劑：二氧化硅；黑胡蘿卜花青素；三氯蔗糖。
[0086] 包顆粒中的2號組合物（劑量2575mg)實(shí)施例：
[0087] 成分
[0088] -蔓越莓提取物（蔓越莓PACran# ) 250mg/劑
[0089] -D-甘露糖 25〇mg
[0090] -植物乳桿菌LP01(LMGP-21021) 125mg(2. 5X109CFU/ 劑）
[0091] -副干酪乳桿菌LPC〇9(DSM對對3) 5〇mg(1X109CFU/ 劑）
[0092] -短鏈低聚果糖-FOSsc1250mg/劑
[0093] -瓜爾豆膠250mg/劑
[0094]賦形劑（400mg/ 劑）
[0095] 天然口味蔓越莓；抗結(jié)塊劑：二氧化硅；黑胡蘿卜花青素；三氯蔗糖。
[0096] 包顆粒中的3號組合物（劑量2575mg