聚合物膠束醫(yī)藥組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種聚合物膠束醫(yī)藥組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前，正在進(jìn)行各種藥物傳遞系統(tǒng)（DDS)的開發(fā)。例如，正在開發(fā)利用了具有親水 性鏈段和疏水性鏈段的嵌段共聚物的聚合物膠束制劑（例如，專利文獻(xiàn)1和專利文獻(xiàn)2)。雖 然這些現(xiàn)有型的聚合物膠束制劑技術(shù)使藥物的副作用降低，并且也大大有助于提高藥效， 但是從使它們更進(jìn)一步地均衡的觀點(diǎn)考慮，還存在進(jìn)一步改善的余地。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0004] 專利文獻(xiàn)
[0005] 專利文獻(xiàn)1 :國際公開第2009/142326號小冊子
[0006] 專利文獻(xiàn)2 :國際公開第2010/013836號小冊子

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 發(fā)明所要解決的課題
[0008] 本發(fā)明的目的在于，提供一種發(fā)揮高的藥理作用、并且副作用小的聚合物膠束醫(yī) 藥組合物。
[0009] 用于解決課題的技術(shù)方案
[0010] 在意圖更長期地維持血中的膠束顆粒結(jié)構(gòu)的現(xiàn)有型的聚合物膠束技術(shù)領(lǐng)域中，從 強(qiáng)固地發(fā)揮嵌段共聚物間的疏水性相互作用的觀點(diǎn)考慮，有選擇盡可能高地設(shè)定聚合物的 疏水性鏈段部分的疏水性度的材料的想法。例如，具有作為膠束構(gòu)成材料積極地利用以芐 基之類的疏水性結(jié)構(gòu)將聚氨基酸鏈段側(cè)鏈全部蓋上的嵌段共聚物（芐基導(dǎo)入率100% )的 技術(shù)意向。該意向在選擇藥物非結(jié)合型嵌段共聚物作為膠束構(gòu)成材料的情況下變得特別顯 著。
[0011] 本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，與這樣的現(xiàn)有型的材料選擇思想相反，將對基于疏水性相 互作用牢固維持膠束顆粒結(jié)構(gòu)的貢獻(xiàn)弱的嵌段共聚物（稱為第三世界的嵌段共聚物：第三 聚合物）大膽地作為膠束構(gòu)成材料的一部分而應(yīng)用時，發(fā)揮利用聚合物膠束技術(shù)的藥物副 作用抑制效果，并且也可以大幅度地提高傳遞對象藥物的藥理作用，從而完成了本發(fā)明。
[0012] SP，根據(jù)本發(fā)明，
[0013] 提供一種聚合物膠束醫(yī)藥組合物，其含有具有親水性聚合物鏈段和疏水性聚合物 鏈段的嵌段共聚物單元α及具有親水性聚合物鏈段和疏水性聚合物鏈段的嵌段共聚物單 元β，
[0014] 該嵌段共聚物單元α及該嵌段共聚物單元β在將該親水性聚合物鏈段朝向外 偵叭并且將該疏水性聚合物鏈段朝向內(nèi)側(cè)的狀態(tài)下排列成放射狀，
[0015] 該嵌段共聚物單元α的該疏水性聚合物鏈段由具有側(cè)鏈的重復(fù)單元構(gòu)成，該側(cè) 鏈的至少1個具有親水性基團(tuán)。
[0016] 發(fā)明的效果
[0017] 根據(jù)本發(fā)明，提供一種藥物的藥理作用的增強(qiáng)和副作用的抑制的均衡變得更顯著 的聚合物膠束醫(yī)藥組合物。
【附圖說明】
[0018] 圖1是本發(fā)明的1個實施方式的聚合物膠束醫(yī)藥組合物的概略圖。
[0019] 圖2是表示試驗例1~6中的膠束制劑攝入細(xì)胞的試驗的結(jié)果的圖。
【具體實施方式】
[0020] [1.聚合物膠束醫(yī)藥組合物]
[0021] 以下，對本發(fā)明的1個實施方式的聚合物膠束醫(yī)藥組合物進(jìn)行闡述。上述聚合物 膠束醫(yī)藥組合物含有嵌段共聚物單元α(聚合物單元α)和嵌段共聚物單元β(聚合物單 元β)。聚合物單元α具有親水性聚合物鏈段11和疏水性聚合物鏈段12。聚合物單元β 具有親水性聚合物鏈段21和疏水性聚合物鏈段22。聚合物單元α及聚合物單元β在將 分別疏水性聚合物鏈段12及22朝向內(nèi)側(cè)、并且分別將親水性聚合物鏈段11及21朝向外 側(cè)的狀態(tài)下排列成放射狀。聚合物單元α的疏水性聚合物鏈段12由具有側(cè)鏈的重復(fù)單元 構(gòu)成。上述側(cè)鏈的至少1個具有親水性基團(tuán)。代表性的聚合物單元α及聚合物單元β的 親水性聚合物鏈段為聚乙二醇鏈。代表性的聚合物單元α及聚合物單元β的疏水性聚合 物鏈段為聚氨基酸鏈。此外，以下，有時將嵌段共聚物單元α稱為骨架聚合物單元α，將嵌 段共聚物單元β稱為骨架聚合物單元β。另外，作為本說明書中的親水性基團(tuán)，可以采用 任意的適當(dāng)?shù)挠H水性基團(tuán)。作為上述親水性基團(tuán)，例如，可以列舉羥基、羧基及氨基。
[0022] 本說明書中，嵌段共聚物單元排列成放射狀是指，嵌段共聚物單元處于將疏水性 聚合物鏈段朝向內(nèi)側(cè)、并且將親水性聚合物鏈段朝向外側(cè)而凝集的狀態(tài)即可，各嵌段共聚 物單元的排列的起點(diǎn)不集中于一點(diǎn)、為具有稍微崩解的放射狀的排列結(jié)構(gòu)的膠束也沒有關(guān) 系。聚合物膠束醫(yī)藥組合物可以為嵌段共聚物單元的高分子凝集體處于干燥狀態(tài)的物質(zhì)。
[0023] 采用上述聚合物膠束醫(yī)藥組合物，與現(xiàn)有型的聚合物膠束制劑相比，可以大幅度 地改善治療系數(shù)?？梢缘玫竭@樣的效果的機(jī)制不確定，推測如下。首先，在聚合物膠束中，由 于其顆粒尺寸的EPR效果，具有容易滯留于標(biāo)靶細(xì)胞周邊的性質(zhì)。而且，可以認(rèn)為，在本發(fā) 明的聚合物膠束醫(yī)藥組合物中，骨架聚合物單元α由于其疏水性鏈段部分的親水性程度， 容易從膠束先行脫離。單元α從滯留于標(biāo)靶細(xì)胞周邊的膠束離脫時，由于單元α的疏水 性鏈段部分的疏水性基團(tuán)，容易刺激位于滯留膠束附近的標(biāo)靶細(xì)胞的細(xì)胞膜，該細(xì)胞的內(nèi) 吞作用活化。其結(jié)果，可以認(rèn)為，含有傳遞對象藥物的聚合物膠束醫(yī)藥組合物向標(biāo)靶細(xì)胞的 到達(dá)性提高，更有效地發(fā)揮該藥物的藥理作用。
[0024] 聚合物膠束醫(yī)藥組合物100可以還含有具有結(jié)合有標(biāo)靶結(jié)合部位33的親水性聚 合物鏈段31和疏水性聚合物鏈段32的嵌段共聚物單元γ(以下，有時稱為骨架聚合物單 元γ。）。骨架聚合物單元γ在將親水性聚合物鏈段31朝向外側(cè)、并且將疏水性聚合物鏈 段32朝向內(nèi)側(cè)的狀態(tài)下與骨架聚合物單元α及β-起排列成放射狀。
[0025] 本說明書中，標(biāo)靶結(jié)合部位是指可以與來自生物體及病毒的物質(zhì)特異性地結(jié)合而 與該物質(zhì)形成生物學(xué)的結(jié)合對的、具有生物學(xué)的識別功能的部位。作為來自生物體及病毒 的物質(zhì)，能夠例示生物體細(xì)胞、細(xì)菌、真菌及病毒中所存在的分子。作為生物體細(xì)胞，例如， 能夠例示腫瘤細(xì)胞、新生血管細(xì)胞及它們的周邊細(xì)胞；免疫活性細(xì)胞（例如B細(xì)胞）；炎癥 細(xì)胞（例如白血球）；血管內(nèi)皮細(xì)胞；構(gòu)成各種臟器的細(xì)胞等。標(biāo)靶結(jié)合部位可以以含有與 這樣的物質(zhì)形成結(jié)合對的蛋白質(zhì)、肽及糖鏈這樣的化合物作為其結(jié)構(gòu)的至少一部分的狀態(tài) 下構(gòu)成。
[0026] 作為聚合物膠束醫(yī)藥組合物中的藥物的含有方式，例如，可以列舉內(nèi)包于膠束的 方式、或者例如載持于膠束表面的方式。藥物代表性而言與嵌段共聚物單元結(jié)合，但只要對 本發(fā)明的目的不帶來不良影響，也可以不與嵌段共聚物單元結(jié)合。使藥物向上述嵌段共聚 物單元的結(jié)合部位在內(nèi)包于膠束的情況下為疏水性聚合物鏈段的側(cè)鏈和/或內(nèi)側(cè)突出末 端、在載持于膠束表面的情況下為親水性聚合物鏈段的外側(cè)突出末端即可。在使藥物內(nèi)包 于膠束的情況下，代表性而言，在構(gòu)成疏水性聚合物鏈段的重復(fù)單元的側(cè)鏈結(jié)合藥物。圖示 例中，藥物23結(jié)合于骨架聚合物單元β的疏水性聚合物鏈段22。關(guān)于上述藥物的具體例 等，在后文進(jìn)行闡述。此外，代表性而言，本發(fā)明的聚合物膠束醫(yī)藥組合物含有藥物，但也不 排除不含有藥物的狀態(tài)。例如，本發(fā)明的聚合物膠束醫(yī)藥組合物可以處于含有標(biāo)靶結(jié)合部 位、而不含有藥物的狀態(tài)。
[0027] 聚合物膠束醫(yī)藥組合物可以處于不含有標(biāo)靶結(jié)合部位的狀態(tài)，但從更高次地發(fā)揮 本發(fā)明的效果的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選處于含有標(biāo)靶結(jié)合部位的狀態(tài)。這是因為，由于EPR效果滯 留于標(biāo)靶細(xì)胞周邊的聚合物膠束容易朝向該標(biāo)靶細(xì)胞而進(jìn)一步局部地聚集。采用本發(fā)明的 聚合物膠束醫(yī)藥組合物，如后述的試驗例中所示，可以超過由作為標(biāo)靶結(jié)合部位的化合物 得到的向標(biāo)靶細(xì)胞的本來的到達(dá)能力（例如抗體向細(xì)胞膜內(nèi)的內(nèi)在化能力）而使傳遞對象 藥物到達(dá)標(biāo)靶細(xì)胞。圖1例示在聚合物膠束醫(yī)藥組合物100表面結(jié)合有標(biāo)靶結(jié)合部位33 的方式。標(biāo)靶結(jié)合部位33結(jié)合于骨架聚合物單元γ的親水性聚合物鏈段31。此外，本發(fā) 明的聚合物膠束醫(yī)藥組合物也不排除在骨架聚合物單元γ以外的嵌段共聚物單元上也結(jié) 合有標(biāo)靶結(jié)合部位的狀態(tài)。
[0028] 聚合物膠束醫(yī)藥組合物中的骨架聚合物單元α的含量例如為15重量％以上，另 外例如為20重量％以上，另外例如為35重量％以上。如后述的實施例及試驗例所示，通過 在聚合物膠束醫(yī)藥組合物中含有規(guī)定量以上該單元α，可以使聚合物膠束醫(yī)藥組合物向標(biāo) 靶細(xì)胞的到達(dá)性更可靠地提高，使傳遞對象藥物的藥理作用大幅度地增強(qiáng)。該單元α的含 量的上限沒有特別限制，從防止聚合物膠束醫(yī)藥組合物的過量的崩解的觀點(diǎn)考慮，更具體 而言，從發(fā)揮防止聚合物膠束醫(yī)藥組合物導(dǎo)致的副作用的作用、并且也擔(dān)保至到達(dá)血中的 標(biāo)靶細(xì)胞的附近的膠束結(jié)構(gòu)的保持性的觀點(diǎn)考慮，設(shè)定為例如80重量％、另外例如60重 量％、另外例如50重量％、另外例如45重量％即可。
[0029] 聚合物膠束醫(yī)藥組合物中的骨架聚合物單元β的含量例如為80重量％以下，另 外例如為70重量％以下，另外例如為60重量％以下。該單元β的含量的下限沒有特別限 制，從不過度降低聚合物膠束醫(yī)藥組合物中的傳遞對象藥物的搭載率的觀點(diǎn)考慮，設(shè)定為 例如15重量％、另外例如25重量％、另外例如40質(zhì)量％即可。在聚合物膠束醫(yī)藥組合物 中含有骨架聚合物單元γ的情況下，作為其含量，（1)作為下限，能夠設(shè)定為例如1重量％、 另外例如3重量％、另外例如5重量％、另外例如10重量％、（2)作為上限，能夠設(shè)定為例 如20重量％、另外例如15重量％。
[0030] 在上述聚合物膠束醫(yī)藥組合物中，骨架聚合物單元α與骨架聚合物單元β可以 以任意的適當(dāng)?shù)谋嚷蚀嬖冢阅柋龋ㄇ罢撸汉笳撸┯?，可以在例? : 20~20 : 1的范 圍、優(yōu)選1 : 10~10 : 1的范圍、更優(yōu)選1 : 5~5 : 1的范圍、進(jìn)一步優(yōu)選1 : 2~2 : 1的范圍內(nèi)存在。
[0031] 骨架聚合物單元α及骨架聚合物單元β與其它的骨架聚合物單元（例如骨架聚 合物單元γ、及不為骨架聚合物單元α、β及γ的任一種的骨架聚合物單元）可以以任意 的適當(dāng)?shù)谋嚷蚀嬖?，以摩爾比（骨架聚合物單元α及β的合計摩爾量：其它的骨架聚?物單元的合計摩爾量計，可以在例如100 : 0~100 : 300的范圍、優(yōu)選100 : 1~100 : 100的范圍、更優(yōu)選100 : 2~100 : 50的范圍內(nèi)存在。
[0032] 聚合物膠束醫(yī)藥組合物100可以具有2種以上上述的各嵌段共聚物單元。
[0033] [2.骨架聚合物單元α]
[0034] 骨架聚合物單元α具有親水性聚合物鏈段和疏水性聚合物鏈段。
[0035] 骨架聚合物單元α的疏水性聚合物鏈段由具有側(cè)鏈的重復(fù)單元構(gòu)成。上述側(cè)鏈 的至少i個具有親水性基團(tuán)。骨架聚合物單元α的疏水性聚合物鏈段的側(cè)鏈中的具有親 水性基團(tuán)的側(cè)鏈的比例例如為20%以上，另外例如為35%以上。如后述的實施例及試驗例 所示，通過將具有該親水性基團(tuán)的側(cè)鏈的比例控制在規(guī)定量以上，可以更可靠地提高聚合 物膠束醫(yī)藥組合物向標(biāo)靶細(xì)胞的到達(dá)性，大幅度地增強(qiáng)傳遞對象藥物的藥理作用。具有該 親水性基團(tuán)的側(cè)鏈的比例的上限沒有特別限制，從防止聚合物膠束醫(yī)藥組合物的過量的崩 解的觀點(diǎn)考慮，設(shè)定為例如80%、另外例如60%、另外例如50%即可。
[0036] 通過將聚合物膠束醫(yī)藥組合物中的骨架聚合物單元α的含量及疏水性聚合物鏈 段的側(cè)鏈中具有親水性基團(tuán)的側(cè)鏈的比例控制在上述的范圍從而可以更可靠地提高聚合 物膠束醫(yī)藥組合物向標(biāo)靶細(xì)胞的到達(dá)性的機(jī)制尚不確定，例如推測如下。如上所述，可以認(rèn) 為骨架聚合物單元α由于其疏水性鏈段部分的親水性程度，容易從膠束先行脫離。可以認(rèn) 為，將單元α的疏水性聚合物鏈段的側(cè)鏈中的具有親水性基團(tuán)的