一種丁苯酞藥物復(fù)合物及其制備方法和緩釋制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及下苯獻(xiàn)藥物制劑及其制備方法，具體地說是一種下苯獻(xiàn)藥物復(fù)合物及 其制備方法和緩釋制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 下苯獻(xiàn)（3-n-bu^bhthalide，簡(jiǎn)稱ΝΒ巧，全名3-下基-1 (Η)-異苯并巧喃酬，又 名芹菜甲素，是從芹菜巧中提取出來的消旋體，也可人工合成。下苯獻(xiàn)為淡黃色的澄明油狀 液體，有芹菜香氣，揮發(fā)性強(qiáng)，在甲醇中極易溶解，在乙醇、乙酸和氯仿中易溶，不溶于水。其 分子中含有一個(gè)手性碳原子，因此它存在兩種光學(xué)異構(gòu)體，即左旋下苯獻(xiàn)和右旋下苯獻(xiàn)。藥 效學(xué)研究表明，下苯獻(xiàn)可縮小局灶性腦缺血后的梗死灶，增加缺血區(qū)腦血流量和改善腦缺 血區(qū)微循環(huán)，具有較強(qiáng)的抗腦缺血作用，可明顯縮小大鼠局部腦缺血的梗塞面積，減輕腦水 月中，改善腦能量代謝和腦缺血的微循環(huán)和血流量，并具有抗腦血栓形成和抗血小板聚集的 作用，臨床上主要用于治療輕、中度急性缺血性腦卒中。
[0003] 目前，已上市下苯獻(xiàn)的劑型主要有軟膠囊和注射液，其中注射液雖然克服了口服 劑型存在的首過效應(yīng)問題，改善了起效速度，但是注射液的制備工藝復(fù)雜，關(guān)鍵控制點(diǎn)多， 而且注射液劑型患者順應(yīng)性差。而口服劑型只有下苯獻(xiàn)軟膠囊一種，其劑型較為單一，而 且由于下苯獻(xiàn)是油狀液體，軟膠囊所用輔料多為液體，制備工藝較復(fù)雜，在制劑過程中膠 液、藥液的溫度、滴頭的大小、滴制速度等因素都會(huì)影響軟膠囊的質(zhì)量，且輔料中的油脂很 容易氧化變質(zhì)，因此對(duì)軟膠囊的包裝和儲(chǔ)存對(duì)濕度、溫度要求較高，其制劑成本相對(duì)較高。 當(dāng)然，行業(yè)內(nèi)也有將其研制為下苯獻(xiàn)固體口服制劑，如CN02123000. 5中公開了下苯獻(xiàn)環(huán)糊 精或環(huán)糊精衍生物包合物及其制備方法和用途，該技術(shù)應(yīng)用環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物對(duì)下苯 獻(xiàn)進(jìn)行包合后，可制備固體劑型或液體劑型。該專利采用環(huán)糊精包合工藝解決了油狀揮發(fā) 性下苯獻(xiàn)藥物難W粉末化W及溶解度小的難題，但下苯獻(xiàn)經(jīng)環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包合 后，難于干燥，且干燥后需經(jīng)冷藏、過濾及低溫烘干等多道工序，操作復(fù)雜，生產(chǎn)工藝較長； 而且包合物制備過程中所使用環(huán)糊精的用量相對(duì)較大，包合物中下苯獻(xiàn)的含量較低。如 CN103417514A公開了一種微囊化的下苯獻(xiàn)藥物復(fù)合物及其制備方法和用途，該技術(shù)利用天 然的或合成的高分子材料作為囊材或載體材料將下苯獻(xiàn)包裹成微型囊，通過微囊化過程， 使下苯獻(xiàn)粉末化，可用于制備多種劑型；但是采用的復(fù)凝聚、乳化法等均設(shè)及到多種儀器設(shè) 備及干燥，過濾及低溫烘干等多道工序，操作復(fù)雜，生產(chǎn)周期長，藥物含量難W控制。又如 CN101342152B報(bào)道了一種下苯獻(xiàn)片，是由下苯獻(xiàn)固體粉末與其他片劑可藥用輔料組成，下 苯獻(xiàn)固體粉末，按重量百分比計(jì)，由9~30%下苯獻(xiàn)、0. 01~1. 2%乳化劑、70~90%環(huán)糊 精或環(huán)糊精衍生物組成，下苯獻(xiàn)、乳化劑、環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物組成之和等于100%，其中 乳化劑為泊洛沙姆。該發(fā)明制得的片劑成型好，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、溶出度高；但是存在成分復(fù) 雜，難于干燥，生產(chǎn)工藝相對(duì)較長，所使用環(huán)糊精的用量大，下苯獻(xiàn)的載藥量含量較低，運(yùn)也 正是運(yùn)些固體劑型無法廣泛投入臨床使用的問題所在。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的就是提供一種下苯獻(xiàn)藥物復(fù)合物及其制備方法和緩釋制劑，W解決 現(xiàn)有的下苯獻(xiàn)固體劑型成分復(fù)雜、載藥量小、藥物穩(wěn)定性較差W及制備工藝繁瑣復(fù)雜、耗時(shí) 較長的問題。 陽〇化]本發(fā)明的目的是通過W下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：一種下苯獻(xiàn)藥物復(fù)合物，含有下苯獻(xiàn) 和二氧化娃，所述下苯獻(xiàn)和二氧化娃的質(zhì)量比為0. 1-4:1。
[0006] 本發(fā)明中所述下苯獻(xiàn)和二氧化娃的質(zhì)量比優(yōu)選為0. 5-2. 5:1。
[0007] 本發(fā)明中所述二氧化娃為白色無定形自由流動(dòng)的粉末，內(nèi)部比表面積較大，對(duì)液 體藥物成分具有出色的吸收性，所W其可W用作為液體藥物成分的載體；本發(fā)明中的二氧 化娃特別優(yōu)選高孔容的二氧化娃，例如SYLOID'' 244FP或CAB-0-SIL/M-5P，符合最新版 的USP/NF和各國食品添加劑中對(duì)二氧化娃的測(cè)試要求。
[0008] 本發(fā)明提供了下苯獻(xiàn)藥物復(fù)合物的制備方法，按下苯獻(xiàn)和二氧化娃的質(zhì)量比為 0. 1-4:1稱量各組分，將下苯獻(xiàn)噴霧于二氧化娃粉末中混合均勻，得粉末狀下苯獻(xiàn)藥物復(fù)合 物。
[0009] 本發(fā)明所述制備方法中所述下苯獻(xiàn)和二氧化娃的質(zhì)量比為0. 5-2. 5:1。
[0010] 本發(fā)明所述制備方法中所述二氧化娃優(yōu)選具有較高孔容的二氧化娃，例如 SYI^OID駭 244FP或M-5F。
[0011] 本發(fā)明中所述下苯獻(xiàn)為消旋下苯獻(xiàn)、左旋下苯獻(xiàn)、右旋下苯獻(xiàn)或消旋、左旋或右旋 下苯獻(xiàn)的衍生物。
[0012] 本發(fā)明可W將下苯獻(xiàn)藥物復(fù)合物添加藥劑學(xué)中可接受的輔料制備成臨床所適用 的片劑、散劑、顆粒劑或膠囊劑的各種制劑。
[0013] 本發(fā)明還公開了一種下苯獻(xiàn)藥物復(fù)合物緩釋制劑，W所述下苯獻(xiàn)藥物復(fù)合物為活 性成分，同時(shí)包裹有一種或多種藥學(xué)上可接受的緩釋包衣材料。所述包衣材料主要由包衣 主料和蒸饋水加入必要的增塑劑、抗粘劑等成分組成；包衣材料根據(jù)種類不同，可具有緩釋 功能。 陽014] 其中一種包衣材料包括W下重量比的組分：化化agit100-480份、滑石粉22-104 份、聚乙二醇60000. 65-9. 6份、十二烷基硫酸鋼0. 14-0. 8份、蒸饋水170-560份；
[0015] 該緩釋制劑的制備工藝包括W下步驟：
[0016] (a)按照所述的配比稱量下苯獻(xiàn)、二氧化娃和包衣材料各組分；
[0017] 化）將下苯獻(xiàn)噴霧于二氧化娃粉末中混合均勻，得粉末狀下苯獻(xiàn)藥物復(fù)合物；
[0018] (C)將所述包衣材料的各組分混合，攬拌均勻后，得液體狀的包衣材料，將所述的 粉末狀下苯獻(xiàn)藥物復(fù)合物置于流化床中，啟動(dòng)進(jìn)行包衣，至液體包衣液噴完停止，取出，置 40-50°C烘干，老化24h即得。
[0019] 本發(fā)明W藥用二氧化娃為載體，特別選擇了SYLOID? 244FP或CAB-0-紐f M-5P兩種高孔容的二氧化娃作為載體，將下苯獻(xiàn)通過噴霧工藝使液態(tài)下苯獻(xiàn)吸附于二氧化 娃上，制成具有很好流動(dòng)性的粉末，既防止了藥物揮發(fā)，增加了藥物的穩(wěn)定性，又克服了現(xiàn) 有其他藥用輔料載藥量小的問題，同時(shí)，本發(fā)明有效地將液體藥物下苯獻(xiàn)固體化，運(yùn)為后期 將其藥物復(fù)合物制成散劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑和液體混懸劑等多種劑型提供了基礎(chǔ)，方 便了下苯獻(xiàn)的口服給藥，可W更好地發(fā)揮下苯獻(xiàn)的治療作用。本發(fā)明制備方法簡(jiǎn)單，制備時(shí) 間短，成本低廉，經(jīng)濟(jì)性好；制備的藥物復(fù)合物能夠有效防治藥物揮發(fā)，藥物穩(wěn)定性高、載藥 量大、服用體積較少，是一種便于口服的新劑型，解決目前下苯獻(xiàn)市售口服制劑軟膠囊在臨 床應(yīng)用方面的不足。
[0020] 本發(fā)明提供藥物復(fù)合物及其制備方法具有W下優(yōu)點(diǎn)：
[0021] (1)采用惰性的藥用二氧化娃作為下苯獻(xiàn)的吸收載體，二氧化娃已經(jīng)被各國藥典 所收載，安全無毒，使下苯獻(xiàn)均勻分散在載體中的同時(shí)，所得的固體藥物粉末分散性良好， 無聚集成團(tuán)現(xiàn)象，使藥物的溶出度有效增強(qiáng)；
[0022] (2)本發(fā)明制備過程中未用到任何的有機(jī)溶劑，從而有效地避免了有機(jī)溶劑殘留， 提高用藥的安全性；
[002引 做制備過程簡(jiǎn)單易行，操作性好，成本低廉，對(duì)設(shè)備要求低，經(jīng)濟(jì)性好；
[0024] (4)在下苯獻(xiàn)藥物復(fù)合物外表面進(jìn)行功能性包衣，通過實(shí)驗(yàn)證明，其緩釋效果良 好。
【附圖說明】 陽02引圖1為實(shí)施例2制備的下苯獻(xiàn)藥物復(fù)合物的SEM圖。
[0026] 圖2為實(shí)施例3制備的下苯獻(xiàn)藥物復(fù)合物的SEM圖。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 下面實(shí)施例用于進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但不W任何形式限制本發(fā)明。 陽0測(cè) 實(shí)施例1
[0029] 稱量普通藥用二氧化娃500g和消旋下苯獻(xiàn)lOOg，在攬拌狀態(tài)下將下苯獻(xiàn)噴霧于 二氧化娃中混合均勻，即得固體粉末狀的下苯獻(xiàn)藥物復(fù)合物。將制得的上述粉末加入適宜 的輔料可制成顆粒劑、膠囊劑或片劑等多種劑型。
[0030] 實(shí)施例2
[0031] 稱量二氧化娃CAB-0-S&@jM-5P500g和消旋下苯獻(xiàn)500g，將二氧化娃置于流化 床中，開機(jī)使二氧化娃處于流化沸騰狀態(tài)，噴入下苯獻(xiàn)，即得固體粉末狀的下苯獻(xiàn)藥物復(fù)合 物，制備的下苯獻(xiàn)藥物復(fù)合物的沈Μ圖如圖1所示。將制得的上述粉末加入適宜的輔料可 制成顆粒劑、膠囊劑或片劑等多種劑型。 陽0巧 實(shí)施例3
[0033] 稱量二氧化娃SYLOID" 244FP500g和消旋下苯獻(xiàn)lOOOg，將二氧化娃置于制粒 機(jī)中，不斷攬拌同時(shí)將下苯獻(xiàn)噴霧于二氧化娃中混合均勻，即得固體粉末狀的下苯獻(xiàn)藥物 復(fù)合物。制備的下苯獻(xiàn)藥物復(fù)合物的SEM圖如圖2所示。將制得的上述粉末加入適宜的輔 料可制成顆粒劑、膠囊劑或片劑等多種劑型。
[0034] 實(shí)施例4 陽03引稱量二氧化娃CAB-O-SIL"M-5P500g和消旋下苯獻(xiàn)1200g，將二氧化娃置于制粒 機(jī)中，不斷攬拌同時(shí)將下苯獻(xiàn)噴霧于二氧化娃中混合均勻，即得固體粉末狀的下苯獻(xiàn)藥物 復(fù)合物。將制得的上述粉末加入適宜的輔料可制成顆粒劑、膠囊劑或片劑等多種劑型。 [0036] 實(shí)施例5
[0037] 稱量二氧化娃CAB-0-S!L.|''M-5P500g和消旋下苯獻(xiàn)2000g，將二氧化娃置于制粒 機(jī)中，不斷攬拌同時(shí)將下苯獻(xiàn)噴霧于二氧化娃中混合均勻，即得固體粉末狀的下苯獻(xiàn)藥物 復(fù)合物。將制得的上述粉末加入適宜的輔料可制成顆粒劑或膠囊劑。 陽0測(cè)實(shí)施例6
[0039] 取實(shí)施例2中所制備的片劑，進(jìn)行包衣操作。具體為：稱取180g化化agit肥30D、 26g滑石粉、2. 4g聚乙二醇6000、0. 2g十二烷基硫酸鋼、160ml蒸饋水；將所述的滑石粉、 十二烷基硫酸鋼、聚乙二醇6000和水，攬拌分散均勻，加入化化agit肥30D混合后作為 包衣材料；上述制備的下苯獻(xiàn)藥物復(fù)合物片劑置高效包衣鍋中，啟動(dòng)至包衣液噴完停止， 取出，置40-50°C烘干，老化2地。包衣參數(shù)如下：鼓風(fēng)頻率：28-45化；噴氣壓力：0.22~ 0. 25MPa;進(jìn)口溫度：28±5°C;出 口溫度：25°C。 W40] 實(shí)施例7
[0041] 取實(shí)施例3中所制備的下苯獻(xiàn)藥物復(fù)合物，進(jìn)行包衣操作。具體為：稱取150g的 化化agitL30D-55、24g滑石粉、0. 8g聚乙二醇6000、0. 16g十二烷基硫酸鋼、170ml蒸饋 水；；將所述的滑石粉、十二烷基硫酸鋼、聚乙二醇6000和水，攬拌分散均勻，加入化化agit 肥30D混合后作為包衣材料；上述制備的下苯獻(xiàn)藥物復(fù)合物置流化床中，啟動(dòng)至包衣液噴 完停止，取出，置40-50°C烘干，老化2地。包衣參數(shù)如下：鼓風(fēng)頻率：28-45化；噴氣壓力： 0. 22 ~0. 25MPa;進(jìn)口溫度：28±5°C;出 口溫度：25°C。 陽0創(chuàng)實(shí)施例8