大環(huán)內(nèi)酯化合物及它們的使用方法
【專利說明】大環(huán)內(nèi)醋化合物及們的使用方法
[0001] 本申請是2008年3月11日提交的發(fā)明名稱為"大環(huán)內(nèi)醋化合物及它們的使用方 法"的第200880128027. 1號中國專利申請的分案申請。
[0002] 相關申請的交叉引用
[0003]無。
[0004] 關于在聯(lián)邦政府資助的研究或開發(fā)中作出本發(fā)明的權(quán)利聲明
[0005]無。
[0006]W光盤形式提交的"序列表"、表格或計算機程序清單附件的參考
[0007]無。 發(fā)明領域
[0008] 本發(fā)明設及去甲基、徑基、去甲基徑基、環(huán)氧化物、Ν-氧化物、開放式半酬縮醇環(huán)和 開聯(lián)（seco)-大環(huán)內(nèi)醋的結(jié)構(gòu)，它們的合成、藥物組合物和用于全身性和定位治療應用的 應用。
【背景技術】
[0009] 雷帕霉素（西羅莫司）是用吸濕鏈霉菌（Str巧tomyceshygroscopicus)生產(chǎn)的 31元天然大環(huán)內(nèi)醋[C51H79N1013;MWt= 914. 2]并且發(fā)現(xiàn)于二十世紀屯十年代（美國專 利第3, 929, 992、3, 993, 749號）。雷帕霉素（結(jié)構(gòu)如下所示）于1999年被食品藥物管理局 (FDA)批準用于預防腎移植排異反應。
[0010]
[0011] 雷帕霉素類似于他克莫司（與相同的細胞內(nèi)結(jié)合蛋白或稱為FKBP-12的親免素結(jié) 合）但是其作用機理不同。然而，他克莫司和環(huán)抱霉素通過阻斷淋己因子（比如IL2)基因 轉(zhuǎn)錄來抑制T細胞激活，西羅莫司通過結(jié)合到哺乳動物雷帕霉素祀點（mTOR)來抑制T細胞 激活和T淋己細胞增殖。雷帕霉素能與環(huán)抱霉素或他克莫司協(xié)同作用來抑制免疫系統(tǒng)。
[0012] 雷帕霉素還用于預防或治療全身性紅斑狼瘡[美國專利第5, 078, 999]、肺炎[美 國專利第5, 080, 899]、膜島素依賴型糖尿病[美國專利第5, 321，009]、皮膚病，例如銀屑病 [美國專利第5, 286, 730]、腸病[美國專利第5, 286, 731]、血管損傷后平滑肌細胞增殖和內(nèi) 膜增厚[美國專利第5, 288, 711和5, 516, 781]、成人T細胞性白血病/淋己瘤[歐洲專利 申請525, 960A1]、眼部炎癥[美國專利第5, 387, 589]、惡性癌[美國專利第5, 206, 01引、屯、 臟炎性疾病[美國專利第5, 496, 832]、貧血癥[美國專利第5, 561，13引和神經(jīng)突加速生長 [Parker,E.M.等，Neuro地a;rmacology39, 1913-1919, 2000]。
[0013] 盡管雷帕霉素能用于治療各種疾病癥狀，但是該化合物作為醫(yī)藥藥物的用途受到 其極低和易變的生物利用度及其高免疫抑制效力和潛在的高毒性的限制。而且，雷帕霉素 僅微溶于水。為了克服運些問題，已經(jīng)合成該化合物的前藥和類似物。已經(jīng)記載過通過衍 生雷帕霉素結(jié)構(gòu)的31和42位（原來的28和40位）W形成甘氨酸鹽、丙酸鹽和化咯烷基 下酸鹽前藥來制備的水溶性前藥（美國專利第4, 650, 803號）。本領域中所述的一些雷帕 霉素的類似物包括單酷基和二酷基類似物（美國專利第4, 316, 885號）、縮醒類似物（美 國專利第5, 151，4133號）、甲娃烷基酸（美國專利第5, 120, 842號）、徑基醋（美國專利第 5, 362, 781號）、W及烷基、芳基、締基和烘基類似物（美國專利第5, 665, 772、5, 258, 389、 6, 384, 046 號；W0 97/35575)。
[0014] 雷帕霉素的前藥和類似物通過化學合成來合成，其中需要另外的合成步驟對某些 位置進行保護和去保護。類似物還能W生物學方式合成，其中鏈霉菌屬菌株經(jīng)遺傳改造W 產(chǎn)生運些雷帕霉素的類似物。類似物需要保持蛋白質(zhì)結(jié)合或其它細胞相互作用所需的位置 并且不產(chǎn)生空間位阻，W便保持其活性。運些類似物的安全性需要用一系列臨床前實驗和 臨床實驗進行廣泛地試驗。
[0015] 本發(fā)明包含新型大環(huán)內(nèi)醋類和大環(huán)內(nèi)醋類的新應用，其中所述組合物能W化學方 法和生物方法合成并且保存至少一部分免疫抑制、抗增殖、抗真菌和抗腫瘤性質(zhì)，用于全身 應用和定位應用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 在一個實施方式中，本發(fā)明提供包含藥學上可接受的賦形劑和下式化合物及其 鹽、水合物、異構(gòu)體、代謝物、N-氧化物和前藥的藥物組合物：
[0017]
[001引式中Ri、R2、R3、R5、R6、R8、M\ M2、M3、M4、M5、M6和M7各自獨立地選自下組：H、C 1 e 烷基、OH和Cle徑烷基；R4、R嘴R9各自獨立地選自下組：C1e烷氧基和OH;R1°選自下組：H、-0H、-0P(0)Μθ2、
-0-(邸2)η-ΟΗ和-0-(邸2)m-0-(邸2)。-邸3,其中 下標η和m各自獨立的是2-8,下標0是1-6山1和L4各自獨立地選自下組：
[0019]
[0020] 其中各M8獨立地選自下組：Cle烷基、0H和Cle徑烷基；L2和L3各自獨立地選自下 組：
[0021]
[0022] 在第二個實施方式中，本發(fā)明提供用于體內(nèi)使用的裝置，該裝置包括植入體和至 少一個本發(fā)明化合物的來源。
[0023] 在第Ξ個實施方式中，本發(fā)明提供通過給予需要的對象治療有效量的本發(fā)明化合 物來抑制細胞增殖的方法。
[0024] 在第四個實施方式中，本發(fā)明提供下式的大環(huán)內(nèi)醋化合物及其鹽、水合物、異構(gòu) 體、代謝物、N-氧化物和前藥：
[00 巧]
[0026] 其中R\r2、r3、r4、r5、r6、護、r8、r9、rID、Ml、m2、m3、m4,、Μ?、Μ?、M\L\?Λl3和L4如 上所述；
[0027] 前提是當1?1、護、護、]\16和]\17是16，1?3、1?5、]\11、]\1 2、]\13、]\14和]\15是扎1?4、護和1? 9是畑16， r1°和Μ8是 0H，L2和L3是-CH=CH-，L1和L4是
'時，R2不是 0Η;
[002引 前提是當Ri、R6、R8、Μ哺Μ7是Me，R2、R3、R5、Ml、Μ2、Μ3、Μ呀ΡΜ5是Η，R嘴R9是OMe， Ri°和Μ8是 0H，L2和L3是-CH=CH-，L嘴L4是 _
時，R4不是 0Η;
[0029]前提是當r1、R6、R8、Μ6和Μ7是Me，R2、R3、R5、Ml、Μ2、Μ3、Μ呀PΜ5是H，R呀PR7是OMe， r1°和M8是OH,L2和L3是-CH=CH-，L1和L4是
時，R9不是OH;
[0030]前提是當R\R6、R8、M哺M7是Me,R2、R3、R5、M\M2、M3、M4和M5是H，R4、R嘴R9 是OMe，MS是OH,L2和L3是-CH=CH-，L1和L4是
時，R…不是OH、-OP(0)Me2、
-0-(邸2)n-OH和-0-(邸2)m-0-(邸2)。-邸3。
[0031] 在第五個實施方式中，本發(fā)明提供制備本發(fā)明化合物的方法，該方法包括使大環(huán) 內(nèi)醋與酸接觸W便用親核試劑取代烷氧基，由此制備本發(fā)明化合物。
[0032] 在第六個實施方式中，本發(fā)明提供制備本發(fā)明化合物的方法，該方法包括使大環(huán) 內(nèi)醋與環(huán)氧化試劑接觸W便將締基改性為環(huán)氧基團，由此制備本發(fā)明化合物。
[0033] 在第屯個實施方式中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，該藥物組合物包含藥學上可 接受的賦形劑和下式化合物及其鹽、水合物、異構(gòu)體、代謝物、N-氧化物和前藥：
[0034]
[0035]其中R\r2、r3、r4、r5、r6、護、r8、r9、rId、Ml、m2、m3、Μ?、Μ?、L\?Λl3和L4如上 所述。
[0036] 在第八個實施方式中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，該藥物組合物包含藥學上可 接受的賦形劑和下式化合物及其鹽、水合物、異構(gòu)體、代謝物、N-氧化物和前藥：
[0037]
[0038]其中R\r2、r3、r4、r5、r6、護、r8、r9、rID、Ml、m2、m3、Μ?、Μ?、M\ L\?Λl3和L4如上 所述。
[0039] 在第九個實施方式中，本發(fā)明提供一種治療眼科病癥或疾病的方法，該方法是通 過給予需要該治療的對象治療有效量的本發(fā)明化合物來實現(xiàn)的。
[0040] 附圖簡要說明
[0041] 圖1顯示大環(huán)內(nèi)醋類化合物的結(jié)構(gòu)，其中一些潛在位點經(jīng)化學改性后能提供本發(fā) 明化合物。用方塊標記的區(qū)域是脫甲基位點，而用圓圈標記的區(qū)域是徑基化位點，并且C= C位點（C17 =C18、C19 =C20 =、C21 =C22、C29 =C30)是環(huán)氧化位點。
[004引圖2A-2FV顯示本發(fā)明化合物。
[0043] 圖3顯示具有可擴張結(jié)構(gòu)的支架結(jié)構(gòu)的例子。
[0044] 圖4顯示化合物AR的制備型HPLC色譜圖。
[004引圖5顯示化合物AR的質(zhì)子-NMR譜圖。
[004引圖6顯示化合物AR的液相色譜和質(zhì)譜的結(jié)果。
[0047]圖7 (a)顯示化合物AR的分析型HPLC色譜圖。
[004引圖7化）顯示具有異構(gòu)體的化合物AR的分析型HPLC色譜圖。
[0049] 圖8顯示接觸不同濃度的雷帕霉素和化合物AR后人平滑肌細胞的增殖百分率。
[0050] 圖9顯示經(jīng)冠狀動脈血管造影（QCA)分析，在豬冠狀動脈模型中植入28天后，與 釋放雷帕霉素的切地er支架相比，釋放化合物AR的支架發(fā)生狹窄的定量結(jié)果。
[0051] 圖10顯示豬冠狀動脈模型中不同時間點化合物AR的組織濃度。
[0052] 圖11顯示豬冠狀動脈模型中從支架釋放化合物AR的百分率。
[005引圖12(a)顯示通過接觸lOnM濃度的大環(huán)內(nèi)醋化合物AR和西羅莫司來抑制活化巨 隧細胞釋放的IL-6、MMP-9和MCP-1。
[0054]圖12(b)顯示通過接觸lOnM濃度的大環(huán)內(nèi)醋化合物AR和西羅莫司來抑制活化巨 隧細胞釋放的IL-10。
[005引圖13顯示接觸不同濃度的17, 18-29, 30-雙環(huán)氧大環(huán)內(nèi)醋和化合物AR后人平滑 肌細胞的增殖百分率。
[0056] 圖14顯示本發(fā)明的16-0-脫甲基大環(huán)內(nèi)醋的合成。
[0057] 圖15顯示19, 20-雙-徑基大環(huán)內(nèi)醋的合成。
[0058] 圖16顯示17, 18-29, 30-雙環(huán)氧大環(huán)內(nèi)醋的合成。
[0059] 圖17顯示31-徑基，44-徑基和47-徑基大環(huán)內(nèi)醋的合成。
[0060] 圖18顯示43-徑基和47-徑基大環(huán)內(nèi)醋的合成。
[00川發(fā)明詳述
[006引I.定義
[006引如本文使用的，術語"酸"指任何當溶解在水中時提供抑小于7. 0的溶液的化合 物。酸通常被描述為貢獻氨離子化+)度ronsted-Lowry)的化合物或電子對受體（路易斯 酸）。用于本發(fā)明的酸包括但不局限于，hci、H2S04、hn03和乙酸。本領域的技術人員將認識 至IJ，其它酸能用于本發(fā)明。
[0064] 如本文使用的，"給藥"指全身和局部給藥或它們的組合，例如口服、作為栓劑給 藥、局部接觸給藥、胃腸道外給藥、血管內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥、腹腔內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、病損內(nèi) (intralesional)給藥、鼻內(nèi)給藥、肺給藥、粘膜給藥、經(jīng)皮給藥、皮下給藥、銷內(nèi)給藥、眼內(nèi) 給藥、玻璃體內(nèi)給藥、經(jīng)臨時裝置，例如導管和多孔氣球遞送、經(jīng)植入體（例如聚合物植入 體、滲透累）或假體（例如藥物釋放支架）或其它裝置遞送給個體。本領域的技術人員將 認識到，其它給予本發(fā)明化合物的模式和方法可用于本發(fā)明中。
[0065] 如本文使用的，術語"烷氧基"指包含氧原子的烷基，例如甲氧基、乙氧基等。"面 代烷氧基"按對于烷氧基定義的，其中部分或全部氨原子被面素原子取代。例如，面代燒氧 基包括Ξ氣甲氧基等。本領域的技術人員將認識到，其它烷氧基能用于本發(fā)明。
[0066] 如本文使用的，術語"烷基"指具有所示碳原子數(shù)的直鏈或支鏈的、飽和的脂肪族 原子團。例如，Ci-Ce烷基包括但不局限于，甲基、乙基、丙基、下基、戊基、己基、異丙基、異下 基、仲下基、叔下基等。本領域的技術人員將認識到，其它烷基能用于本發(fā)明。
[0067] 如本文使用的，術語"徑烷基"指其中至少一個氨原子被徑基取代的如上所定義的 烷基。例如，徑烷基包括徑甲基、徑乙基（1-或2-)、徑丙基（1-、2-或3-)、徑下基 3-或 4-)、徑戊基（1-、2-、3-、4-或 5-)、徑己基（1-、2-、3-、4-、5-或 6-)、1, 2-二徑基乙基， 等等。本領域的技術人員將認識到，其它徑烷基能用于本發(fā)明。
[0068] 如部位使用的，術語"體腔"指動脈、靜脈或器官的內(nèi)襯（lining)或空腔。
[0069] 如本文使用的，術語"接觸"指引起至少兩種不同的物質(zhì)接觸W便它們能發(fā)生反應 的過程。然而，應該認識到，所得反應產(chǎn)物可W由加入試劑間的反應直接產(chǎn)生，或由一種或 多種加入試劑的中間體（其能夠在反應混合物中產(chǎn)生）產(chǎn)生。
[0070] 如本文使用的，術語"水合物"指與至少一個水分子絡合的化合物。本發(fā)明化合物 能與1-100個水分子絡合。
[0071] 如本文使用的，術語"植入體"指為了治療病癥而插入身體的醫(yī)療用具。植入體包 括但不局限于藥物釋放裝置。
[007引如本文使用的，術語"抑制作用"、"抑制"和"抑制劑"指阻止、減小、削弱或減少特 定作用或功能的化合物，或指阻止、減小、削弱或減少特定作用或功能的方法。
[0073] 如本文使用的，術語"體內(nèi)的"指哺乳動物身體。
[0074] 如本文使用的，術語"異構(gòu)體"指具有不對稱碳原子（光學中屯、）或雙鍵的本發(fā)明 化合物，外消旋物、非對映體、對映體、幾何異構(gòu)體、結(jié)構(gòu)異構(gòu)體和個別異構(gòu)體都應包括在本 發(fā)明范圍內(nèi)。
[0075] 如本文使用的，術語"器官"指哺乳動物的任何器官，例如但不局限于，屯、臟、肺、 腦、眼、胃、脾、骨骼、膜腺、腎、肝、腸、子宮、結(jié)腸、卵巢、血液、皮膚、肌肉、組織、前列腺、乳房 和膀脫。本領域的技術人員應認識到，其它器官能用于本發(fā)明。
[0076] 如本文使用的，術語"過酸"指酸的-0H基被-00H基取代的酸。過酸可W是式 R-C(0)-00H的過氧簇酸，其中R基可W是例如H、烷基、締基或芳基等基團。過酸包括但不 局限于，過氧乙酸和間氯-過氧苯甲酸（MCPBA)。本領域的技術人員將認識到，其它過酸能 用于本發(fā)明。
[0077] 如本文使用的，術語"過氧化物"指含有氧-氧單鍵的化合物。過氧化物的例子包 括但不局限于，過氧化氨。本領域的技術人員將認識到，其它過氧化物能用于本發(fā)明。
[0078] 如本文使用的，術語"藥學上可接受的賦形劑"指有助于給予對象活性藥劑和被對 象吸收的物質(zhì)。用于本發(fā)明的藥物賦形劑包括但不局限于，聚合物、溶劑、抗氧化劑、粘合 劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、著色劑、金屬、陶瓷及半金屬。 下文中對藥學上可接受的賦形劑進行了進一步討論。本領域的技術人員將認識到，其它藥 物賦形劑能用于本發(fā)明。
[0079] 如本文使用的，術語"聚合物"指由共價化學鍵連接的重復結(jié)構(gòu)單元或單體組成的 分子。下文敘述了用于本發(fā)明的聚合物。本領域的技術人員將認識到，其它聚合物能用于 本發(fā)明。
[0080] 如本文使用的，術語"前藥"指當該前藥給予哺乳動物對象時能夠釋放本發(fā)明方法 的活性藥劑的化合物?；钚猿煞值尼尫虐l(fā)生在體內(nèi)。前藥可W用本領域的技術人員已知的 技術來制備。運些技術通常改性給定化合物中的合適官能團。然而，運些改性的官能團通 過常規(guī)操作或在體內(nèi)再生原先的官能團。本發(fā)明活性藥劑的前藥包括徑基、脈基、脈基、氨 基、簇基或類似基團改性的活性藥劑。
[0081] 如本文使用的，術語"鹽"指用于本發(fā)明方法的化合物的酸式鹽或堿式鹽。藥學 上可接受的鹽的說明性例子是無機酸（鹽酸、氨漠酸、憐酸等）鹽、有機酸（乙酸、丙酸、 谷氨酸、巧樣酸）鹽。合適的藥學上可接受的鹽的其它信息可W參見《雷明頓藥物科學》 巧emington'S化armaceuticalSciences),第17版，賓夕法尼亞州伊斯頓的馬克出版公司 (MackPublishingCompany,Easton,Pa. )，1985,該文獻通過引用結(jié)合于此。
[0082] 本發(fā)明酸性化合物的藥學上可接受的鹽是用堿形成的鹽，即陽離子鹽，例如堿金 屬和堿±金屬鹽，例如鋼、裡、鐘、巧、儀W及錠鹽，例如錠、Ξ甲基錠、二乙基錠、和^-(徑 甲基）-甲基-錠鹽。
[0083] 類似的酸加成鹽，例如無機酸、有機簇酸和有機橫酸，例如鹽酸、甲橫酸、馬來酸的 鹽也是可能的，只要堿性基團，例如化晚基構(gòu)成部分結(jié)構(gòu)。
[0084] 可W通過使堿或酸與該鹽接觸并且W常規(guī)方法分離母化合物來再生化合物的中 性形式?；衔锏哪阁w形式與各種鹽形式在某些物理性質(zhì)方面，例如在極性溶劑中的溶解 性方面不同，然而在別的方面，運些鹽等同于本發(fā)明目的的化合物的母體形式。
[0085] 如本文使用的，術語"來源"指提供本發(fā)明化合物供給和治療劑供給的本發(fā)明裝置 上的位置。該本發(fā)明裝置可W具有一個W上來源，例如第一和第二來源。每一個來源可W 具有不同的化合物和組合物并且可用于治療不同的適應癥。
[0086] 如本文使用的，術語"對象"指動物，例如哺乳動物，包括但不限于，靈長類（例如 人）、牛、綿羊、山羊、馬、豬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等。在某些實施方式中，對象是人。
[0087] 如本文使用的，術語"治療劑"指對給予該治療劑的病人具有療效的藥劑、化合物 或生物分子。
[008引如本文使用的，術語"治療有效量或劑量"或"治療足夠量或劑量"或"有效或足 夠量或劑量"指對給藥的對象產(chǎn)生療效的劑量。確切的劑量將取決于治療的目的并且可 由本領域的技術人員使用已知的技術（見例如Lieberman，《藥物劑型》（Pharmaceutical DosageF'orms)(第1-3卷，1992) ;Lloyd，《藥物組合的方式、科學和技術》（TheArt, ScienceandTechnologyofPharmaceuticalCompounding) (1999) ;Pickar，《劑量計算》 (DosageCalculations) (1999);和《雷明頓：藥學科學和實踐》巧emington:TheScience andPracticeofF^harma巧），第 20 版，2003，Gennaro編輯，LWW公司（Li卵incott， Williams&W