使用直流電前庭刺激改變身體質量組成的方法和系統(tǒng)的制作方法
【專利說明】使用直流電前庭刺激改變身體質量組成的方法和系統(tǒng)
[oow] 相關申請
[0002] 本申請要求2013年3月1日提交的美國臨時申請?zhí)?1/771，766的優(yōu)先權的權益， 該申請通過引用W其全文結合在此。 發(fā)明領域
[0003] 本發(fā)明設及一種用于前庭刺激W在一名個體的身體質量組成中產(chǎn)生生理變化的 裝置和方法。
[0004] 發(fā)明背景 陽〇化]肥胖癥是一種醫(yī)學病狀，其設及過量身體脂肪的累積。其由身體質量指數(shù)度MI) 定義，其是一種基于一名個體體重和身高的體重量度。度MI=質量化g)/(身高（m)) 2)。肥 胖癥由世界衛(wèi)生組織和美國國立衛(wèi)生研究院定義為一個大于或等于30的BMI，并且肥胖癥 前期定義為一個在25到30范圍內的BMI。肥胖癥是全世界死亡的主要可預防病因中的一 種，并且被認為使預期壽命減少約7年。過量身體脂肪本身也可造成健康個體的美觀的顯 著察覺問題。
[0006] 已經(jīng)使用許多不同技術來幫助過重的個體減輕體重。運些包括多種不同類型的飲 食、運動方案、體重減輕藥物W及體重減輕手術。目前不存在容易或普遍地有效的體重減輕 方案。
[0007] 骨質疏松是一種骨疾病，其特征為骨礦物質密度度MD)降低，結果是骨折的風險 增加。世界衛(wèi)生組織將骨質疏松定義為一個在平均峰值骨量（年輕健康成人的平均值）W 下2. 5個標準差或更大的BMD，如通過雙能X射線吸收測量法測量。骨質疏松的發(fā)生通過Ξ 個因素的相互作用測定：第一，一名個體的峰值BMD;第二，骨骼再吸收的速率；第Ξ，在重 塑期間新骨骼的形成速率。在發(fā)達國家在老年群體的情況下，尤其在絕經(jīng)后女性中，其是一 個特定健康問題。已經(jīng)使用多種藥理學治療W治療骨質疏松，當前管理的主體是雙麟酸鹽， 其改變骨骼再吸收的速率。
[0008] 離屯、可實際上模擬一個比在地球表面上所經(jīng)歷（1G)大的重力場，稱為"超重 力"（史密斯（Smith)，1992)。已經(jīng)觀察到動物的長期離屯、致使身體質量組成變化（富勒 (化Her)等人，2000;富勒等人，2002)。確切地說，經(jīng)由離屯、經(jīng)受超重力的動物展示"身體 質量在脂肪與無脂肪組分之間的成比例分布"（富勒等人，2000)中的一個位移，伴隨一個與 場強度成比例的身體脂肪的減少（富勒等人，2002)。
[0009] 據(jù)報告超重力已特定引起W下動物的身體脂肪減少：雞（伊萬斯巧vans)等人， 1969 ;史密斯和凱莉化elly)，1963 ;史密斯和凱莉，1965 ;伯頓度urton)和史密斯，1996)、 倉鼠（布賴尼和溫德爾度'11167&胖1111(16')，1962)、其他家禽（史密斯等人，1975)、兔（卡 托維奇化atovich)和史密斯，1978)、小鼠（歐亞馬和普拉特（0yama&Platt)，1967 ;凱爾 化eil)，1969;富勒等人，2000;富勒等人，2002)W及大鼠（歐亞馬和普拉特，1967;歐亞馬 和蔡特曼狂eitman)，1967 ;皮茲（Pitts)等人，1972 ;羅伊（Roy)等人，1996 ;沃倫（Warren) 等人，1998)。觀察到的身體脂肪的減少可相當顯著。舉例來說，已報告雞將從在1G下的 30%身體脂肪減少到在3G下的3% (伯頓和史密斯，1996)。類似地，在2G下生活的小鼠示 出絕對和禍體脂肪百分比的約55%減少（富勒等人，2000)。運似乎伴隨著脂肪酸作為一種 代謝底物的一個增加的使用，和一個增加的代謝速率（富勒等人，2006)。
[0010] 雖然脂肪的顯著損失似乎是身體質量組成對超重力的主要變化，并且伴隨其身體 的無脂肪組分的相對尺寸增加，一些作者也已注意到經(jīng)受長期離屯、的動物的肌肉和骨骼的 特定變化。適于一種2G環(huán)境的較小實驗動物據(jù)報告已將其骨胳質量增加（如使用身體巧 含量測量）約18% (史密斯，1992)。杰凱爾（Jaekel)等人（1977)也報告在2. 76G下的延 長離屯、引起大鼠股骨的骨礦物質密度增加。
[0011] 已經(jīng)觀察到屈肌和伸肌之間的平衡響應超重力位移W促進具有一種抗重力功能 的肌肉（史密斯，1992)。在地球上的家禽中腿部伸?。呵≠|量比是0.85,但2G將運一 比率改變?yōu)?. 17(伯頓和史密斯，1967 ;史密斯，1992)。在暴露于超重力的動物的肌肉中似 乎還存在一個功能差異。已報告適于2. 5G的動物展現(xiàn)一種是未適應對照的約Ξ倍的顯著 增加運動能力（如通過奔跑到精疲力竭測量），和一個增加的最大氧吸收（伯頓和史密斯， 1967,1996)。類似地發(fā)現(xiàn)暴露于一種4G環(huán)境4周的倉鼠具有一種更大的對脾腸肌疲勞的 耐性和其強直性收縮的強度的一個37%增加（卡諾尼卡（Canonica)，1966)。
[0012] 適于超重力的大鼠的肌肉中的功能適應已經(jīng)通過稱作肌球蛋白重鏈（Mffi：)的蛋 白質的分析來檢查（富勒等人，2006)。發(fā)現(xiàn)暴露于2G八周的成年大鼠在其比目魚肌和巧肌 中具有改變的MHC特征（富勒，2006)。比目魚肌傾向于具有較多慢縮纖維，其在耐久活動 下更好，并且巧肌具有相對較多的快縮纖維，其對于疾跑更好但傾向于更快疲勞（高尼克 (Gollnick)等人，1974;富勒等人，2006)。富勒等人（2006)發(fā)現(xiàn)適于2G的大鼠在其比目 魚肌中具有Μ肥的慢縮形式（MHC1)的增加，并且在其巧肌中具有Μ肥的快縮形式（M肥化） 的逆增加。
[0013] 已經(jīng)提出若干機制W單獨或結合解釋運些生理變化，包括：線粒體解偶聯(lián)蛋白改 變；流體體積位移；煩內壓力改變；骨胳肌肉的負載增加；攝食行為改變；W及前庭系統(tǒng)激 活（富勒等人，2000;富勒等人，2002)。是我們的平衡和空間定向感的一個主要貢獻者的前 庭系統(tǒng)在每個內耳中由Ξ個半規(guī)管（其檢測旋轉移動）和兩個耳石器官（稱為楠圓囊和球 囊，其檢測線性加速度和重力）組成（卡恩和?；痟an&Chang)，2013)。其稱作耳石器官，因 為其是流體填充囊，含有許多自由移動碳酸巧晶體-稱作耳石-其在重力或線性加速度影 響下移動W對受體細胞起作用W改變前庭傳入神經(jīng)活性。
[0014] 使用突變小鼠的實驗已表明耳石器官在產(chǎn)生于經(jīng)受長期離屯、的動物中觀察到的 生理變化方面具有特定重要性。在第一實驗中，使野生型小鼠和缺乏耳石器官但具有完整 半規(guī)管的一類突變小鼠在2G下經(jīng)受8周的長期離屯、（富勒等人，2002)。在運一階段結束 時，與在1G下生活的對照群體相比，在2G下生活的野生型小鼠中身體脂肪百分比顯著減 少（8. 5%比較15.5% )，并且與對照群體相比，瘦肌肉質量百分比顯著增加巧1.5%比較 83. 1 % )。然而，與在1G下生活的突變小鼠相比，在2G下生活的突變小鼠（缺乏耳石器官） 在其身體質量組成方面示出無顯著變化。
[0015] 第二研究設及使野生型和突變小鼠（無耳石器官）在2G下經(jīng)受僅兩小時的離屯、 (富勒等人，2004)。在野生型小鼠中，作者報告包括W下的已知在內穩(wěn)定和自主神經(jīng)系統(tǒng)調 節(jié)中重要的多種大腦結構的普遍激活（如通過c-fos上調測定）：背內側下丘腦（一個被 認為在監(jiān)視攝食行為和為身體質量確定設定點中具有較大重要性的大腦區(qū)域（富勒等人， 2004));臂旁核；終紋的床核；杏仁核；中縫背；W及藍斑。在突變小鼠中未觀察到運些發(fā) 現(xiàn)。
[0016] 認為前庭核（其位于腦橋和髓質中并且經(jīng)由前庭神經(jīng)從前庭系統(tǒng)接收輸入）突出 (直接和間接經(jīng)由頂枕-腦島前庭皮層（PIVC))到臂旁核（PB)和導水管周圍灰質（PAG)的 腦干內穩(wěn)定部位（參看麥吉奧赫（McGeoch)，2010的博±論文中的第1章和第3章，部分8)。 PB似乎起維持內穩(wěn)定，即穩(wěn)定內部生理環(huán)境的作用，其是通過將運一前庭輸入與交感神經(jīng) 輸入（經(jīng)由薄層1脊髓-和Ξ叉神經(jīng)-丘腦束纖維）和副交感神經(jīng)輸入（經(jīng)由孤束的核） 結合（己拉班和耶茨度曰1油anand化tes)，2004 ;克雷格（Craig) ,2007 ;克雷格,2009 ;麥 吉奧赫等人，2008, 2009 ;麥吉奧赫，2010)。
[0017] 認為PB然后借助于行為、神經(jīng)內分泌W及自主神經(jīng)系統(tǒng)傳出（即，交感神經(jīng)和副 交感神經(jīng)）反應起維持內穩(wěn)定的作用（己拉班和耶茨，2004 ;麥吉奧赫，2010)。在解剖學上 PB突出到腦島和前扣帶、杏仁核和下丘腦。腦島和前扣帶是牽設情感影響和動機并且因此 行為的大腦皮層的區(qū)域（克雷格，2009)。下丘腦在協(xié)調神經(jīng)內分泌系統(tǒng)中發(fā)揮一個重要角 色并且特別地經(jīng)由其背內側方面，監(jiān)視攝食行為并且為身體質量組成確定設定點（己拉班 和耶茨，2004 ;富勒等人，2004 ;克雷格，2007)。類似地已知杏仁核（再次與下丘腦和腦島一 起）在自主神經(jīng)系統(tǒng)控制中重要。PB還輸出到PAG和基底前腦，其也參與內穩(wěn)定（己拉班 和耶茨，2004)。
[0018] 還已知前庭系統(tǒng)輸入到延髓頭端腹外側（RVLM)，其是一個主要交感神經(jīng)控制 部位，并且似乎可能的是，前庭刺激對交感神經(jīng)功能的任何所觀察的調節(jié)影響將至少部 分經(jīng)由RVLM介導（本特度ent)等人，2006 ;格雷瓦爾等人，2009 ;詹姆斯和梅斯菲爾德 (James&Macefield)2010 ;詹姆斯等人，2010 ;哈曼（Hammam)等人，2011)。然而，因為在前庭 刺激期間半規(guī)管未參與調節(jié)交感神經(jīng)流出（拉伊（Ray)等人，1998)，由前庭刺激產(chǎn)生的任 何交感神經(jīng)調節(jié)必須可歸因于耳石器官（即楠圓囊和球囊）的激活。已知構成人體中的絕 大部分脂肪組織的白色脂肪組織通過交感神經(jīng)系統(tǒng)受神經(jīng)支配并且運一神經(jīng)支配調節(jié)脂 肪組織的質量和其內的脂肪細胞的數(shù)目（鮑爾斯度owers)等人，2004)。
[0019] 還已知交感神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)支配成熟長骨并且通過運一方式，在骨骼重塑中發(fā)揮一 種調節(jié)作用（丹尼絲值enise)等人，2006)。在大鼠中雙側前庭病變導致承受體重的骨骼 的礦物密度降低（丹尼絲等人，2006)。然而，運一降低通過腎上腺素受體括抗劑普糞洛爾 防止（丹尼絲等人，2006)，其表明前庭輸入與交感神經(jīng)系統(tǒng)之間的一種直接相互作用。因 此，似乎響應超重力的骨礦物質密度的所報告的增加（杰凱爾等人，1977;史密斯，1992)還 可由一種前庭-交感神經(jīng)效應介導。
[0020] 還存在示出連接前庭核與背內側下丘腦的直接路徑的數(shù)據(jù)（卡瓦達（Cavdar)等 人，2001)，該背內側下丘腦是已經(jīng)提及為特定參與調節(jié)攝食行為和為身體質量設定固定點 的下丘腦的一部分（富勒等人，2004)。
[0021] 激素瘦素由脂肪細胞分泌并且對下丘腦起作用W調節(jié)食物攝入和能量消耗。瘦素 起抑制食物攝入和增加能量消耗的作用（華（Hwa)等人，1997)，并且因此在調節(jié)體重中發(fā) 揮一種作用。尤其，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)前庭刺激致使瘦素釋放增加（蘇h哈尼（So化ani)，2002;塞 利：t和穆卡丹（Sailesh&M址kadan) ,2014)。
[0022] 前庭刺激的一種化學方法可基于倍他司汀，一種已經(jīng)使用一些時間來治療梅尼埃 病的部分組胺-3化3)受體括抗劑。還已知通過阻斷突觸前H3受體，倍他司汀使得組胺的 釋放和H1受體的激活增加，其對于抗組胺前庭抑制劑是相反作用（己拉克度arak)等人， 2008 ;己洛和科伯度aloh&Kerber)，2011)。一些早期報導已表明至少在某些子組中，倍他 司汀可為一種有效體重減輕藥物（己拉克等人，2008)。相反，前庭抑制藥物通常導致體重 增加。
[0023] 已出于研究和臨床目的使用各種技術來刺激人類中的前庭系統(tǒng)的組件中的一 些或全部（卡特（Carter)和拉伊，2007)。運些包括：（1)前庭冷熱刺激，其設及用溫水 或冷水或空氣沖洗耳的外耳道并且主要刺激耳的側面半規(guī)管；(2)偏搖頭部旋轉，其激 活兩個側面半規(guī)管；（3)頭部向下旋轉W激活耳石器官W及最初，半規(guī)管；(4)線性加速 度，其激活耳石器官；（5)偏離垂直軸線旋轉（0VAR)，其激活耳石器官；（6)直流電前庭刺 激（"GVS")，其使用一種電流同時激活前庭設備的所有五個組件（菲茨帕特里克和達伊 (Fitzpatrick&Day)，2004 ;圣喬治（St.George)和菲茨帕特里克，2011) ; (7)使用一種聽覺 點擊的點擊誘導的前庭刺激（沃森和科爾己奇（Watson&Colebatch)，1998) 及（8)頸部 肌肉振動誘導的前庭刺激（卡納斯化arnath)等人，2002)。在運些技術中，僅一個提供商 業(yè)產(chǎn)生W便家用而無專家監(jiān)督的實際選項--GVS。
[0024]GVS設及通過經(jīng)由兩個電極經(jīng)皮施加一個小電流（通常在0.1毫安到3毫安（mA) 之間）刺激前庭系統(tǒng)。電極可施加到頭部周圍的多個位置，但典型地一者施加到每個乳突 上方的皮膚，即，在每只耳朵后面。一些作者將運稱為一種"雙耳施加"。如果使用一個陰極 和一個陽極，其中一者放置在每個乳突上方，其是最常見的迭代，那么將運稱為GVS的一種 雙極雙耳施加。電流可W多種方式遞送，包括一種定常態(tài)、W方波、一種正弦（交流電）圖 案W及W-種脈沖串（彼得森（Petersen)等人，1994 ;卡特和拉伊，2007 ;菲茨帕特里克