雙氯芬酸依泊胺凝膠制備方法及藥物用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種雙氯芬酸依泊胺凝膠制劑，并涉及其制備方法和藥物用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 雙氯芬酸依泊胺是一種非留體類抗炎藥（NSAIDs)，其活性成分雙氯芬酸是苯乙酸 的衍生物，具有顯著的鎮(zhèn)痛和抗炎作用。雙氯芬酸可抑制前列腺素的生物合成，前列腺素是 導(dǎo)致炎癥、疼痛和發(fā)熱的主要因素。
[0003] 雙氯芬酸依泊胺可用于緩解肌肉、軟組織和關(guān)節(jié)的輕至中度疼痛，如用于因扭傷、 拉傷、挫傷、跌打損傷造成的肌腱、韌帶、肌肉和關(guān)節(jié)的創(chuàng)傷性炎癥的局部治療。雙氯芬酸依 泊胺經(jīng)制備成凝膠制劑后，輕輕揉搓使其滲透皮膚發(fā)揮藥效，亦可作雙氯芬酸的片劑或緩 釋片的輔助治療。
[0004] 國內(nèi)目前已有同類藥物一雙氯芬酸鈉凝膠、雙氯芬酸鉀凝膠、雙氯芬酸二乙胺 凝膠上市。其中雙氯芬酸鈉在水中略溶，雙氯芬酸鉀、雙氯芬酸二乙胺在水中微溶，其凝膠 制劑透皮率低，生物利用度較低，需要新的透皮率高的制劑品種。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為克服上述現(xiàn)有的技術(shù)缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種專用于緩解肌肉、軟組 織和關(guān)節(jié)的輕至中度疼痛的外用凝膠劑一雙氯芬酸依泊胺凝膠劑。該凝膠劑中含有重量 為0.5-5. 0%的雙氯芬酸依泊胺作為主要活性成分，優(yōu)選1.3% ;1-20%油脂、5-20%助溶 劑、pH調(diào)節(jié)劑、0-10%抑菌劑、0-1 %矯味劑0-2%凝膠基質(zhì)、0-5%表面活性劑等，其余量用 純凈水補(bǔ)足。
[0006] 其中所述處方中油脂指的是多碳長鏈脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯脂肪醇、聚氧乙 烯硬脂酸酯、大豆油脂、大豆油脂衍生物中的一種或者幾種；優(yōu)選大豆磷脂。助溶劑指的是 丙三醇、丙二醇、聚乙二醇類中的一種或幾種；優(yōu)選丙二醇。pH調(diào)節(jié)劑指的是氫氧化鈉、碳 酸氫鈉、氨水、三乙胺、三乙醇胺、磷酸鹽類中的一種；優(yōu)選三乙醇胺。抑菌劑指的是氯甲酚、 硫柳汞、異丙醇、羥苯乙酯中的一種；優(yōu)選異丙醇。凝膠基質(zhì)指的是纖維素衍生物、卡波姆、 明膠、西黃蓍膠、淀粉、甘油等中的一種；優(yōu)選卡波姆。表面活性劑指的是非離子性表面活性 劑，優(yōu)選不添加。
[0007] 本發(fā)明的另一目的在于提供上述凝膠劑的制備方法。
[0008] 凝膠劑的制備：
[0009] 1、將卡波姆按照1%的濃度加入到純化水中，放置過夜使充分溶脹，加入三乙醇胺 調(diào)節(jié)pH值至7. 7-8. 7,攪拌使成半固體空白凝膠，備用；
[0010] 2、將無水乙醇和丙二醇加入容器中，預(yù)熱至40°C±2°C，加入大豆磷脂攪拌2小時 使溶解，加入雙氯芬酸依泊胺攪拌20分鐘使溶解，冷卻至室溫；
[0011] 3、將含藥溶液緩慢加入到卡波姆凝膠中，攪拌均勻；
[0012] 4、加入異丙醇、薄荷香精并補(bǔ)充純化水至全量，攪拌均勻，脫氣，灌裝，包裝，即得。
[0013] 本發(fā)明的凝膠劑為淡黃色半透明凝膠。
[0014] 本發(fā)明的凝膠劑的pH值為7. 5-9. 0,優(yōu)選PH8. 0;此pH值范圍符合卡波姆穩(wěn)定性 要求，且適應(yīng)皮膚用藥的生理特點(diǎn)，提高使用舒適度。
[0015] 本發(fā)明的凝膠劑是一種鎮(zhèn)痛抗炎類藥物，主要用于緩解肌肉、軟組織和關(guān)節(jié)的輕 至中度疼痛，如緩解由肌肉、軟組織的扭傷、拉傷、挫傷、勞損、腰背部損傷等引起的疼痛以 及關(guān)節(jié)疼痛等。此凝膠具有細(xì)膩滑爽、無油膩感、無刺激、粘附性強(qiáng)、皮膚耦合效果佳、吸收 率高的優(yōu)點(diǎn)，是一種處方更合理、制劑更穩(wěn)定、作用更安全、使用更便捷的雙氯芬酸依泊胺 劑型。
[0016] 本發(fā)明還對雙氯芬酸依泊胺凝膠劑透皮吸收率進(jìn)行研究，結(jié)果顯示其對受試動物 皮膚透皮吸收率高，且無明顯刺激性，無致敏作用，表明雙氯芬酸依泊胺凝膠局部用藥是安 全、可靠地。
【附圖說明】
[0017] 圖1實(shí)施例1累計溶出度對時間作圖
[0018] 圖2實(shí)施例2累計溶出度對時間作圖
[0019] 圖3實(shí)施例3累計溶出度對時間作圖
[0020] 圖4實(shí)施例4累計溶出度對時間作圖
[0021] 圖5實(shí)施例5累計溶出度對時間作圖
[0022] 圖6實(shí)施例6累計溶出度對時間作圖
【具體實(shí)施方式】
[0023] 本發(fā)明制備的雙氯芬酸依泊胺凝膠具有良好的抗炎鎮(zhèn)痛效果，切無不良反應(yīng)，對 其進(jìn)行藥效學(xué)及穩(wěn)定性研究，試驗結(jié)果如下：
[0024] 1、透皮吸收試驗
[0025] 1. 1試驗方法
[0026] 本發(fā)明將乳豬處死后，取腹部皮膚剪毛，去除皮下組織后用0. 9%的氯化鈉溶液沖 洗干凈，置于〇. 9%的氯化鈉溶液中浸泡30min，取出，用濾紙吸干，備用。
[0027] 將處理好的豬皮固定在Franz立體擴(kuò)散池上，角質(zhì)層朝上，以皮膚恰好與液面 接觸為好，將雙氯芬酸依泊胺凝膠（〇.5g)均勻涂布在豬皮上，在接收池中加生理鹽水 16. 5mL，擴(kuò)散面積為2. 0cm2,溫度為37°C±0. 5°C，磁力攪拌器定速攪拌（300r·π?η-1)，分 別于2,4,6,8,10,12, 24,48小時各取接收液2mL，每次取樣后，隨即補(bǔ)加2mL的備用接收液。 將取好的接收液經(jīng)孔徑為〇. 45μm的微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液20μL，照高效液相色譜法依 法測定。計算48小時累積滲透量。
[0028] 實(shí)施例1
[0029]處方
[0030]
[0031]工藝：將卡股鄕忮照i%的濃反訓(xùn)八到現(xiàn)1七7入屮，Λ乂直過儀使允力、溶脹，加入三乙 醇胺調(diào)節(jié)pH值，攪拌使成半固體空白凝膠，備用；將無水乙醇和丙二醇加入容器中，預(yù)熱至 40°C±2°C，加入大豆磷脂攪拌使溶解，加入雙氯芬酸依泊胺攪拌使溶解，冷卻至室溫；將 含有雙氯芬酸依泊胺的溶液緩慢加入到卡波姆中，攪拌均勻后，加入異丙醇、薄荷香精并補(bǔ) 充純化水至全量，攪拌均勻，脫氣，灌裝，包裝即得。
[0032] 實(shí)施例2
[0033] 處方
[0034]
[0035] 工藝：將卡波姆按照1%的濃度加入到純化水中，放置過夜使充分溶脹，加入三乙 醇胺調(diào)節(jié)pH值，攪拌使成半固體空白凝膠，備用；將無水乙醇和丙二醇加入容器中，預(yù)熱至 40°C±2°C，加入大豆磷脂攪拌使溶解，加入雙氯芬酸依泊胺攪拌使溶解，冷卻至室溫；將 含有雙氯芬酸依泊胺的溶液緩慢加入到卡波姆中，攪拌均勻后，加入異丙醇、薄荷香精并補(bǔ) 充純化水至全量，攪拌均勻，脫氣，灌裝，包裝即得。
[0036] 實(shí)施例3
[0037] 處方
[0038]
[0039] 工藝：將卡波姆按照1 %的濃度加入到純化水中，放置過夜使充分溶脹，加入三乙 醇胺調(diào)節(jié)pH值，攪拌使成半固體空白凝膠，備用；將無水乙醇和丙二醇加入容器中，預(yù)熱至 40°C±2°C，加入大豆磷脂攪拌使溶解，加入雙氯芬酸依泊胺攪拌使溶解，冷卻至室溫；將 含有雙氯芬酸依泊胺的溶液緩慢加入到卡波姆中，攪拌均勻后，加入異丙醇、薄荷香精并補(bǔ) 充純化水至全量，攪拌均勻，脫氣，灌裝，包裝即得。
[0040] 實(shí)施例4
[0041] 處方
[0042]
[0043] 工藝：將卡波姆按照1 %的濃度加入到純化水中，放置過夜使充分溶脹，加入三乙 醇胺調(diào)節(jié)pH值，攪拌使成半固體空白凝膠，備用；將無水乙醇和丙二醇加入容器中，預(yù)熱至 40°C±2°C，加入大豆磷脂攪拌使溶解，加入雙氯芬酸依泊胺攪拌使溶解，冷卻至室溫；將 含有雙氯芬酸依泊胺的溶液緩慢加入到卡波姆中，攪拌均勻后，加入異丙醇、薄荷香精并補(bǔ) 充純化水至全量，攪拌均勻，脫氣，灌裝，包裝即得。
[0044] 實(shí)施例5
[0045] 處方
[0046]
[0047] 工藝：將卡波姆按照1 %的濃度加入到純化水中，放置過夜使充分溶脹，加入三乙 醇胺調(diào)節(jié)pH值，攪拌使成半固體空白凝膠，備用；將無水乙醇、聚氧乙烯40蓖麻油和丙二醇 加入容器中，預(yù)熱至40°C±2°C，加入大豆磷脂攪拌使溶解，加入雙氯芬酸依泊胺攪拌使溶 解，冷卻至室溫；將含有雙氯芬酸依泊胺的溶液緩慢加入到卡波姆中，攪拌均勻后，加入異 丙醇、薄荷香精并補(bǔ)充純化水至全量，攪拌均勻，脫氣，灌裝，包裝即得。
[0048] 實(shí)施例6
[0049] 處方
[0050]
[0051] 工藝：將卡波姆按照1%的濃度加入到純化水中，放置過