一種組合物及其在抗鼻炎藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 鼻炎為臨床常見病和多發(fā)病，鼻炎的發(fā)生主要與過敏反應(yīng)有關(guān)，屬于免疫性炎癥 的范疇。目前，治療鼻炎主要采用特非那丁等抗組胺藥物或曲尼司特、酮替芬等抗過敏藥 物，這些藥物對鼻炎的慢性化和反復(fù)發(fā)作療效較差或無效。因此，成分明確、質(zhì)量可控且安 全高效的小分子化合物在研制鼻炎治療藥物方面，具有潛在的價值。
[0003] 從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到 高效低毒的潛在藥物最有重要價值。
[0004] 本發(fā)明涉及的化合物I是一個2011年發(fā)表（Fan-YuMengetal.，2011. SchiglautoneA,aNewTricyclicTriterpenoidwithaUnique6/7/9-FusedSkeleton fromtheStemsofSchisandraglaucescens.OrganicLetters13(2011) 1502 - 1505) 的化合物，我們對化合物I進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了兩個新的衍生物即化合物III和化合物 IV，并用化合物III和化合物IV制備了組合物，并對該組合物抗鼻炎活性進(jìn)行了評價，其具 有抗鼻炎活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合 物中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為40%和60%。
[0006]
[0007] 本發(fā)明公開的組合物可以制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
[0008] 藥效學(xué)實驗表明，本發(fā)明的組合物具有較好的抗鼻炎作用。本發(fā)明的藥學(xué)上可接 受的鹽具有同樣的藥效。
[0009] 組合物l〇mg/kg口服給藥，對抗原（卵白蛋白）和組胺所致大鼠搔抓鼻部、打噴嚏 反應(yīng)及鼻腔血管通透性升高具有抑制作用，因此，可用于制備治療鼻炎的藥物。
[0010] 以下通過實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。
【具體實施方式】
[0011] 實施例1化合物SchiglautoneA的制備
[0012] 化合物SchiglautoneA(I)的制備方法參照Fan-YuMeng等人發(fā)表的文獻(xiàn) (Fan-YuMengetal. , 2011.SchiglautoneA,aNewTricyclicTriterpenoidwitha Unique6/7/9-FusedSkeletonfromtheStemsofSchisandraglaucescens.Organic Letters13(2011) 1502 - 1505)的方法。
[0013]
[0014] 實施例2SchiglautoneA的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0015] 將化合物I(502mg，1.OOmmol)溶于15mL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨（TBAB) (0. 08g)，1，2-二溴乙烷（7. 520g，40.OOmmol)和6mL的50%氫氧化鈉溶液?；旌衔镌?5攝 氏度攪拌8h。8h之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相溶液。然 后對有機(jī)相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌3次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去 除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油醚/丙酮=100:1. 〇， v/v)，收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末（508mg，71% )。
[0016] 4NMR(500MHz，DMS0-d6)δ13. 40 (s，1H)，6. 10 (s，1H)，5. 63 (s，1H)，5. 53 (s，1H)，3 .85 (d,J= 11. 2Hz, 4H), 3. 52 (d,J= 10. 8Hz, 4H), 2. 96 (s, 1H), 2. 20 (s, 1H), 2. 16 (s, 2H), 2. 00 (s, 1H), 1. 84 (d,J= 13. 9Hz, 4H), 1. 69 (s, 1H), 1. 58 (dd,J= 22. 2, 8. 5Hz, 4H) ,1-51 (s, 1H )，1. 47 (s, 1H)，1. 26 (dd,J= 9. 1，4. 4Hz, 4H)，1. 21 (s, 1H)，1. 08 - 0· 98 (m, 4H)，0· 96-0. 94 ( m, 9H),0. 94-0. 85 (m, 6H).
[0017] 13CNMR(125MHz，DMS0-d6)δ211. 46(s)，209. 14(s)，170. 06(s)，161. 12(s)，143. 5 1 (s), 132. 01 (s), 127. 77 (s), 85. 96 (s), 82. 40 (s), 70. 19 (s), 69. 10 (s), 57. 14 (s), 52. 73(s ),51. 90 (s),45. 77 (s),40. 67 (s),38. 57 (s),38. 32 (s),35. 04 (s),33. 55 (s),33. 27 (s),29. 85 (s),28. 98 (s),26. 71 (s),25. 50 (s),24. 05 (s),22. 31 (s),21. 06 (s),20. 56 (s),20. 00 (s) ,18. 69 (s), 18. 11 (s), 15. 07 (s).
[0018]HRMS(ESI)m/z[M-H]calcdforC34H51Br206： 715. 2032；found715.2027.
[0019]
[0020]實施例3SchiglautoneA的0-(嗎啉基）乙基衍生物（III)的合成 [0021 ] 將化合物II(358mg，0· 5mmol)溶于20mL乙腈當(dāng)中，向其中加入無水碳酸鉀 (345mg，2. 5mmol)，鵬化鐘（168mg，1.Ommol)和嗎琳（3484mg，40mmol)，混合物加熱回流 4h。 反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取2次，合并有機(jī)相。依次用水 和飽和食鹽水洗滌合并之后的有機(jī)相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物 粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油醚/丙酮=100:0. 5,v/v)，收集黃色 集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物ΠΙ的棕色粉末（247. 5mg，68% )。
[0022] 4 MMR (500MHz，DMS0-d6) δ 15. 28 (s，1H)，6. 10 (s，1H)，5. 55 (s，1H)，5. 30 (s，1 Η), 3. 53 (s, 8Η), 3. 46 (d, J = 4. 5Ηζ, 4Η), 2. 98 (s, 1Η), 2. 52 (d, J = 1. 8Hz, 4H), 2. 45 (s,8H),2. 28 (s, 2H),2. 16 (s, 1H),1. 87 - 1. 77 (m, 5H),1. 78 (s, 1H),1. 67 (s, 1H),1. 59 (s, 1H), L 57 - 1. 50 (m, 3H), 1. 46 (s, 1H) ,1-31 (s, 1H), 1. 26 (dd, J = 19. 5, 10. 5Hz, 4H), L〇4 - 0. 92 (m, 10H),0. 89 (s, 3H),0. 87 (d, J = 20. 0Hz, 3H),0. 82 (s, 3H).
[0023]13C NMR(125MHz，DMS0-d6) δ 211. 29(s), 208. 87(s), 169. 90(s), 160. 93(s), 143. 3 2 (s),131. 85 (s),127. 58 (s),85. 77 (s),82. 24 (s),66. 79 (s),66. 55 (s),65. 94 (s),56. 97 (s ),54. 25 (s), 52. 72 (s), 52. 54 (s), 51. 71 (s), 45. 61 (s), 40. 48 (s), 38. 38 (s), 38. 16 (s), 34. 85 (s),33. 36 (s),29. 67 (s),28. 80 (s),26. 53 (s),25. 32 (s),23. 87 (s), 22. 13 (s), 20. 88 (s) ,20. 38 (s), 19. 82 (s), 18. 51 (s), 17. 93 (s), 14. 89 (s).
[0024] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcd for C42H69N208：729. 5054；found:729. 5051〇
[0025]
[0026] 實施例4Schiglautone A的0-(二輕乙胺基）乙基衍生物的合成
[0027] 將化合物II(358mg，0·5mmol)溶于15mL乙腈，加入無水碳酸鉀（0· 345g， 2.5mmol)，碘化鉀（0. 084g，0.5mmol)和二乙醇胺（1. 0514g，lOmmol)，混合物加熱回流 9h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冷水中，用二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，依次用水和飽 和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑。產(chǎn)物用硅膠柱層析純化（石油醚/ 丙酮100:1，v/v)，得到Schiglautone A的0-(二輕乙胺基）乙基衍生物的淡黃色固體 (0. 199g, 52% )〇
[0028] 4NMR (500MHz, DMS0-d6) δ 17. 77 (s, 1H)，6. 00 (s, 1H)，5. 40 (s, 1H)，5. 20 (s, 1H)，3 .37 (d, J = 17. 8Hz, 4H), 3. 28 (s, 8H), 2. 87 (s, 1H), 2. 51 (d, J = 6. 5Hz, 4H), 2. 43 (s, 8H), 2. 2 4 (s, 2H), 2. 06 (d, J = 12. 7Hz, 2H), L 76 - 1. 68 (m, 5H), 1. 57 (s, 1H), L 53 - 1. 39 (m, 8H), 1. 36 (s, 1H), 1. 24 (s, 1H), 1. 20 - 1. 14 (m, 3H), 1. 11 (s, 1H), 0. 94 - 0. 82 (m, 10H), 0. 80 (s, 3H), 0. 76 (s, 3H), 0. 72 (d