一種溫敏凝膠型納米銀氣霧劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于治療和防治婦科疾病的藥物及其制備方法，尤其涉及一種婦 科用溫敏凝膠型納米銀氣霧劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 納米銀是伴隨著納米技術(shù)和納米材料研究的興起而應(yīng)運而生的一種超微尺寸材 料（通常10~l〇〇nm)，由于量子效應(yīng)、小尺寸效應(yīng)和宏觀隧道效應(yīng)，具有很強活性和組織滲 透力，其殺菌作用遠遠強于普通銀和銀離子。研究表明納米銀粒的抗菌性能尤其對致病的 的桿菌、球菌、絲菌的殺滅作用遠遠大于傳統(tǒng)的銀離子殺菌劑，如硝酸銀和磺胺嘧啶銀。另 外，從納米銀的抗菌機理分析，由于納米尺度的金屬銀的表面電子特性，它可以與細菌的蛋 白質(zhì)分子上的疏基、胺基等吸電子基團形成配體，從而進一步增強了抗菌效果。其抗菌原理 為，金屬銀離子與細菌接觸后，Ag+會與細菌體蛋白酶上的疏基（-SH)結(jié)合，使細胞的蛋白 酶喪失活性，造成細胞固有成分被破壞，產(chǎn)生功能障礙而死亡，因而細菌的生長和繁殖便得 到抑制，因此，納米銀能夠全面充分接觸并攻擊病原體，從而發(fā)揮更大的生物效應(yīng)，因此納 米銀微粒具備超強的抗菌能力，可殺死細菌、真菌、支原體、衣原體等致病微生物。此外，納 米銀又是非抗生素類殺菌劑，細菌對銀離子不產(chǎn)生耐藥性。納米銀除了廣譜、抑菌殺菌作用 強、促進組織修復與再生、安全、毒副作用小之外，還具有不影響陰道正常菌群和酸堿度、養(yǎng) 護陰道微環(huán)境的作用。因此納米銀作為婦科疾病的治療藥物具有具有安全性高，抗菌范圍 廣，無毒副作用，持續(xù)殺菌時間長等優(yōu)點。
[0003] 目前上市的納米銀劑型主要有片劑和普通凝膠劑。凝膠型為當前納米銀最為常見 的劑型，市場上也有很多相關(guān)產(chǎn)品。然而，很多廠家所開發(fā)的納米銀凝膠為普通凝膠型，其 使用方法睡前去除納米銀凝膠前端的保護帽，將裝有凝膠的給凝膠器緩慢插入陰道深部， 利用助推桿將凝膠推入陰道這種方式。中國專利（專利號CN1672689A，公開日2005年9月 28日）公開了一種治療婦女下生殖道感染的外用抗菌納米銀凝膠，它可以通過陰道給藥， 作為治療婦科陰道炎，宮頸炎或混合感染的藥物，可以作為治療皮膚科或外科感染的藥物， 還可以作為化妝品中的抗菌成分。這種直接以半固體形式給藥，在陰道深部融化或軟化，患 者順應(yīng)性差，且可能引起藥物的首過效應(yīng)。此外，體溫下，黏度和黏附性較差，陰道給藥后， 取出給藥器時凝膠有一定泄漏，造成了凝膠黏附性差，滯留時間短，生物利用度低等問題， 難于達到理想的治療效果。
[0004] 中國在吸入氣霧劑上的研究起步晚，目前國內(nèi)大部分的市場都被外國藥品占領(lǐng)。 中國國產(chǎn)氣霧劑使用的大都為氟氯烷烴類（又稱氟利昂）作為拋射劑，這類拋射劑具有沸 點低，易控制，性質(zhì)穩(wěn)定，不易燃燒，無味，基本無臭，毒性較小，不溶于水，可作脂溶性藥物 的溶劑等優(yōu)點，是理想的藥用拋射劑。但由于氟氯烷烴對大氣臭氧層的破壞，國際衛(wèi)生組織 已經(jīng)要求停用。中國確定了氣霧劑用用氟氯烷烴類為非必要用途的時間為2015年12月31 曰。
[0005] 新型拋射劑二甲醚其性狀、沸點與低沸點氟利昂類似，但其化學穩(wěn)定性較差，極性 更小。而且由于二甲醚和氟利昂在理化性質(zhì)方面差別十分顯著，傳統(tǒng)的氟利昂制劑技術(shù)不 能簡單的移植給二甲醚劑型。
[0006] 碳氫化合物作拋射劑雖然穩(wěn)定，毒性不大，密度低，沸點較低，但易燃、易爆，不宜 單獨應(yīng)用。
[0007] 壓縮氣體如二氧化碳、氮氣和一氧化氮等作為拋射劑，雖然其化學性質(zhì)穩(wěn)定，不與 藥物發(fā)生反應(yīng)，不燃燒。但液化后的沸點很低，常溫時蒸氣壓過高，對容器耐壓性能的要求 較高。在氣霧劑中基本不用，而用于噴霧劑。
[0008] 由于該專利中納米銀噴劑不具有凝較特性，噴劑僅通過泡沫的形式實現(xiàn)與病灶部 位結(jié)合，并能與受藥部位形成比較穩(wěn)固的結(jié)合，以提高藥物作用時間，增強藥效。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 有鑒于此，本發(fā)明所要解決的問題在于提供一種溫敏凝膠型納米銀泡沫氣霧劑， 通過在納米銀溫敏凝膠中加入拋射劑二甲醚，克服了傳統(tǒng)陰道中藥物滯留時間短的缺點， 并使納米銀均勻分布和持久滯留在陰道的炎癥病變部位處，能夠在保證環(huán)保的條件下，延 長了藥物的作用時間，提高了納米銀的生物利用度。
[0010] 為了解決以上技術(shù)問題，一方面，本發(fā)明的【具體實施方式】中提供了一種溫敏凝膠 型納米銀泡沫氣霧劑，含有凝膠體系和均勻混合于所述凝膠體系中的拋射劑氫氟烷烴，所 述凝膠體系中含有納米銀膠粒，溫敏高分子聚合物和稀釋劑。
[0011] 其中，所述拋射劑二甲醚的體積比為所述凝膠體系的5%~20%。
[0012] 所述納米銀膠粒的粒徑85%在10nm以下，優(yōu)選地，納米銀膠粒的含量為200~ 500ppm〇
[0013] 所述的溫敏高分子聚合物為波洛沙姆407和波洛沙姆188。優(yōu)選地，所述波洛沙姆 407的重量百分含量為15% -25% ;所述波洛沙姆188的重量百分含量為2% -10%。更優(yōu) 地，所述波洛沙姆407的重量百分含量為20%，所述波洛沙姆188的重量百分含量為6%。
[0014] 相應(yīng)地，本發(fā)明的溫敏凝膠型納米銀泡沫氣霧劑還含有保濕劑，所述保濕劑優(yōu)選 為甘油、丙二醇中的一種或者其混和物。
[0015] 優(yōu)選地，為了延長藥物的保質(zhì)期，本發(fā)明的溫敏凝膠型納米銀泡霧劑還含有防腐 劑，所述防腐劑優(yōu)選為尼泊金甲酯，尼泊金乙酯，苯甲酸鈉中的一種或者其混和物。
[0016] 另一方面，本發(fā)明的實施例提供了一種制備納米銀氣霧劑的方法，該方法包括納 米銀溫敏凝膠體系的制備以及將拋射劑HFA罐裝至制備好的納米銀溫敏凝膠體系中；
[0017] 其中，納米銀溫敏凝膠體系采用冷溶法制備，包含以下步驟：
[0018] 步驟一、精密量取蒸餾水，將其置于冰水浴中，邊攪拌邊緩緩加入準確稱量的波洛 沙姆407和波洛沙姆188,使波洛沙姆407和波洛沙姆188顆粒被水潤濕；
[0019] 步驟二、將步驟一中混合液在4°C的冰箱中保存，直至得到澄清，無團塊，分散均勻 的溶液。
[0020] 步驟三、向步驟二中溶液中加入納米銀膠體，甘油，尼泊金乙酯；攪拌混合均勻，形 成凝膠狀，分裝即可。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明公開的技術(shù)方案，通過對細菌性陰道炎常見菌如金黃色葡萄球菌、大 腸埃希菌和銅綠假單胞菌的抑菌作用研究，表明其在治療細菌性陰道炎時的良好效果。
[0022] 本發(fā)明的抗菌機理如下：
[0023] 1、納米銀通過把菌體中賴以生存的酶中的-SH基團轉(zhuǎn)換成-SAg，使酶喪失活性， 導致病菌死亡，且其生成物是酶-SAg和H20,不存在二次致病因素。
[0024] 2、納米銀和細菌細胞壁上的膚聚糖結(jié)合，阻斷氧從細菌細胞外進入細胞內(nèi)，使細 菌無法代謝死亡。
[0025] 3、納米銀和病原體的DNA結(jié)合，阻止病菌復制時DNA雙鏈分離，從而殺滅病原體。
[0026] 基于以上抗菌機理，本發(fā)明的產(chǎn)品，對治療婦女下生殖道感染，如：陰道炎，宮頸炎 或混合感染等，具有優(yōu)異的療效，可以通過陰道直接給藥，由于本發(fā)明的納米銀的粒徑85% 在10nm以下，分布窄，比表面積大，所以使處于表面層的原子數(shù)迅速增加，導致原配位不 足，不飽和鍵外露增多，原子的表面能增高，所以具有極強的化學活性，加上粒徑小，所以滲 透性好，可以直接作用于患處，廣譜抗菌，對革蘭氏陽性細菌，革蘭氏陰性細菌，真菌、滴蟲 等多種病原體都有較強的抑制或殺滅作用，并且無毒性，無過敏性，無刺激性。所以本發(fā)明 的產(chǎn)品起效快，療效好，無毒副作用，且不影響陰道正常菌群和陰道酸堿度，殺菌作用不受 PH值影響。
[0027] 另外本發(fā)明的溫敏凝膠型納米銀泡沫氣霧劑結(jié)合了納米銀溫敏凝膠