用于清熱化痰解毒的注射液的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬中藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種可用于清熱化痰解毒的中藥注射液。
【背景技術(shù)】
[0002] 中醫(yī)治療熱性疾病的歷史悠久，長(zhǎng)期以來(lái)主要有傷寒學(xué)派與溫病學(xué)派，他們各自 均積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，亦有共同的理論基礎(chǔ)，對(duì)于急性熱病發(fā)病快，病情變化亦快的特點(diǎn)， 他們建立了合傷寒和溫病為一體的辯證的治療方法，盡快控制病情，進(jìn)而達(dá)到醫(yī)治的目的， 現(xiàn)在治療本病的中成藥雖然品種繁多，但是確有高效速效的品種還很奇缺，現(xiàn)有的雙黃連 注射劑含有金銀花、黃苓和連翹，適用于風(fēng)溫肺熱表證期，對(duì)急性熱病雖然有一定的療效， 但對(duì)重癥急性熱病，即對(duì)表里證期和里證期，則因病重藥輕，故療效難奏。
[0003] 肺病主要之一有風(fēng)溫肺熱病，是由風(fēng)熱病邪經(jīng)口鼻侵犯肺系，以身熱、咳喘、口渴 等為主要表現(xiàn)的一種急性外感熱病。該病冬春兩季多發(fā)，常以邪襲肺系為首發(fā)癥侯，易進(jìn)入 里癥期而出現(xiàn)氣癥侯，例如痰炎阻肺癥，也有起初即為邪蘊(yùn)肺胃里熱癥侯者?！吨兴幣R床指 導(dǎo)原則》明確指出：風(fēng)溫肺熱病是感受風(fēng)熱病毒所引起的，四季皆有，而冬春二季多發(fā)急性 外感熱病。本病發(fā)作時(shí)，常常因發(fā)熱惡寒、咳嗽、胸痛、氣急氣喘影響進(jìn)食、睡眠，還會(huì)急轉(zhuǎn)上 呼吸道或肺系淤腫及發(fā)炎感染。
[0004] 現(xiàn)有專利文獻(xiàn)中曹春林在ZL94103391. 0中公開(kāi)了一種加味雙黃連藥劑及其制備 方法，該藥劑有黃芩苷、熊總膽酸、山羊角水解物、金銀花提取物、連翹提取物五種成份組 成。該藥劑制劑有清熱、解毒、化痰的功效，臨床上能控制風(fēng)溫肺熱病的癥狀。目前臨床上 通常以黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹五味藥材制成注射液使用。由于中藥注射液質(zhì)量 要求的復(fù)雜性，開(kāi)發(fā)具有臨床療效并且質(zhì)量要求高的注射液是具有重大現(xiàn)實(shí)意義的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種優(yōu)良的注射液，特別是提供一種用于清熱化痰解毒的 注射液。
[0006] 本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：
[0007] -種注射液，其包括活性物質(zhì)、丙二醇、和注射用水。
[0008] 根據(jù)本發(fā)明的注射液，其是用于清熱化痰解毒的中藥或中藥組合物。
[0009] 根據(jù)本發(fā)明的注射液，其中所述活性物質(zhì)是由以下物料制備得到的：熊膽粉或熊 去氧膽酸、山羊角、黃芩、金銀花、連翹。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明的注射液，其中所述熊膽粉是以熊膽粉經(jīng)皂化、提純得到的熊總膽酸 (本發(fā)明亦可稱為熊膽粉提取物）的形式加入到所述注射液中的。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述 熊總膽酸中包含熊去氧膽酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述熊總膽酸中包含熊去氧膽酸（其分 子式為C24H4004)和鵝去氧膽酸（其分子式為C24H4004)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述中藥 組合物中熊去氧膽酸的量是鵝去氧膽酸的量的2~30倍，優(yōu)選3-25倍，優(yōu)選4-20倍，優(yōu)選 5-18倍，優(yōu)選5-16倍。 toon] 根據(jù)本發(fā)明的注射液，其中所述山羊角是以山羊角經(jīng)水解、純化得到的山羊角水 解物（本發(fā)明亦可稱為山羊角提取物）的形式加入到所述注射液中的。在一個(gè)實(shí)施方案中， 所述山羊角水解物中含有選自下列的氨基酸：天冬氨酸、谷氨酸、絲氨酸、甘氨酸、蘇氨酸、 丙氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、脯氨酸。該11種氨基酸稱為總氨基酸。在計(jì) 算總氨基酸的量時(shí)是這些氨基酸各自量加和即得。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明的注射液，其中所述黃芩是以黃芩提取物的形式加入到所述注射液中 的。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述黃芩提取物中包含黃芩苷（其分子式為C21H18011)。在一個(gè) 實(shí)施方案中，所述黃芩提取物中還包含野黃芩苷（C21H18012)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述黃 芩苷的量是野黃芩苷的量的20~200倍，優(yōu)選30-180倍，優(yōu)選40-160倍，優(yōu)選50-150倍。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明的注射液，其中所述金銀花是以金銀花提取物的形式加入到所述注射 液中的。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述金銀花提取物中包含選自下列的有機(jī)酸：綠原酸、新綠原 酸、隱綠原酸、咖啡酸、3, 4-二咖啡酸酰奎尼酸、3, 5-二咖啡酸?？崴?、4, 5-二咖啡酸酰 奎尼酸。在本發(fā)明中，該七種有機(jī)酸稱為總有機(jī)酸，或者在描述它們的量時(shí)，有機(jī)酸總量表 示這些有機(jī)酸的量之和。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明的注射液，其中所述連翹是以連翹提取物的形式加入到所述注射液中 的。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述連翹提取物中包含連翹酯苷A(其分子式為C29H36015)和連翹 苷（其分子式為C27H350n)。連翹酯苷A和連翹苷二者可稱為連翹總苷，在計(jì)算連翹提取物 的量時(shí)，可以以二者的總和計(jì)，并且可稱為連翹總苷量，即連翹總苷量=連翹酯苷A量+連 翹苷量。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明的注射液，其中包含：熊去氧膽酸（直接以熊去氧膽酸形式添加的或 者來(lái)自熊膽粉）、總氨基酸（來(lái)自山羊角）、黃芩苷（來(lái)自黃芩）、總有機(jī)酸（來(lái)自金銀花）、 和連翹總苷（來(lái)自連翹）。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明的注射液，其每1ml中包含：
[0017]
[0018] 根據(jù)本發(fā)明的注射液，其每1ml中包含：
[0019]

[0020] 根據(jù)本發(fā)明的注射液，其每1ml中包含：
[0021]
[0022]
[0023] 根據(jù)本發(fā)明的注射液，其每1ml中包含丙二醇的量為50~250mg，例如60~ 225mg，例如70~200mg，例如80~180mg。在本發(fā)明中，所述丙二醇是指1，2-丙二醇，即 如2010年版中國(guó)藥典二部1190頁(yè)所載的品種"丙二醇"。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明的注射液，其中包含的注射用水是作為注射液溶媒或載體加入的。因 此，注射用水中本發(fā)明注射液中的量通常是不需要明確規(guī)定的，并能在配制時(shí)通常是以適 量加入以便使注射液體積達(dá)到全量的程度，這是液體制劑領(lǐng)域技術(shù)人員公知的操作。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明的注射液，其中還可以任選地包括其它藥用輔料，例如但不限于酸堿 調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、防腐劑等。
[0026] 根據(jù)本發(fā)明的注射液，其中還包括酸堿調(diào)節(jié)劑。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明的注射液，其中所述酸堿調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、磷酸、硫酸、硝酸、氫氧化 鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等及其組合。根據(jù)本發(fā)明的注射液，其中所述酸堿調(diào)節(jié)劑是鹽 酸和/或氫氧化鈉。
[0028] 根據(jù)本發(fā)明的注射液，其pH值為6. 5~8. 5,例如其pH值為7. 0~8. 0。根據(jù)本 發(fā)明的注射液，其pH值是通過(guò)使用酸堿調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)到其規(guī)定pH范圍的。通常而言，酸堿調(diào) 節(jié)劑的用量是足以使溶液調(diào)節(jié)至其規(guī)定pH范圍的量，其具體用量通常不作限定而以pH值 為準(zhǔn)；特別是在生產(chǎn)實(shí)際操作時(shí)，可能使用酸（或堿）調(diào)節(jié)時(shí)調(diào)節(jié)過(guò)度，此時(shí)可以用堿（或 酸）回調(diào)。因此本領(lǐng)域技術(shù)人員在描述溶液制劑例如注射液的pH值和酸堿調(diào)節(jié)劑用量時(shí)， 均以類似于"酸堿調(diào)節(jié)劑，適量，調(diào)節(jié)溶液pH至…"等類似的表述。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明的注射液，其中所述熊總膽酸是以熊膽粉經(jīng)皂化、提純得到的。其可參 考現(xiàn)有技術(shù)制備得到，例如參照CN1947746B(穆來(lái)安，2005)說(shuō)明書(shū)第[0024]段的方法來(lái) 制備。還可以參考CN1110150A(曹春林，1994)說(shuō)明書(shū)第2頁(yè)21-31行記載的方法來(lái)制備。 此外，還可參照CN101890048A(薛東升，2009)中的方法例如其中實(shí)施例1、2、3的方法得到 熊總膽酸，這些方法獲得的熊總膽酸中熊去氧膽酸的量是鵝去氧膽酸的量的同樣可達(dá)2~ 30倍，優(yōu)選3-25倍，優(yōu)選4-20倍，優(yōu)選5-18倍，優(yōu)選5-16倍。還可以通過(guò)常規(guī)的純化方 法將這些現(xiàn)有技術(shù)制備得到的提取物進(jìn)行進(jìn)一步純化。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，不論何種方法 獲得的熊總膽酸投料到本發(fā)明注射液中，也不論是直接以熊去氧膽酸投料到本發(fā)明注射液 中，只要本發(fā)明注射液中熊去氧膽酸含量在本發(fā)明注射液的配比范圍內(nèi)即顯示具有相同的 藥學(xué)效果。上述各方法得到的熊總膽酸中熊去氧膽酸的量通?？蛇_(dá)70%以上，特別是例如 可達(dá)80%以上。
[0030] 根據(jù)本發(fā)明的注射液，其中所述山羊角水解物是照如下方法制備得到的：將山羊 角加硫酸（例如8-12倍量，如8倍量4mol/L的硫酸）加熱回流16小時(shí)左右，濾過(guò)，沉淀物 用4倍量的水洗滌二次，合并濾液、洗液，用16 %的石灰乳調(diào)PH值至5. 5-7. 0 (如6. 0)，濾 過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1. 04~1. 1 (60°C)，加1 %活性炭脫色，濾過(guò)，濾液攪拌下緩緩 加入乙醇，使含醇量達(dá)70%，冷藏12小時(shí)，超微過(guò)濾，回收乙醇，放涼，攪拌下加乙醇使含醇 量達(dá)80%，冷藏12小時(shí)，粗濾，超微過(guò)濾，回收乙醇，并濃縮至稠膏，60°C以下真空干燥成粉 末，得山羊角水解物。本發(fā)明所得山羊角水解物中含有選自下列的氨基酸：天冬氨酸、谷氨 酸、絲氨酸、甘氨酸、蘇氨酸、丙氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、脯氨酸。此外， 還可照其它現(xiàn)有方法來(lái)制備山羊角水解物，例如參照CN101084924B(薛東升，2006)說(shuō)明書(shū) [0026] - [0033]段實(shí)施例1-4的方法來(lái)制備。此外，還可照CN1947746B(穆來(lái)安，2005)說(shuō) 明書(shū)第[0025]段的方法來(lái)制備山羊角水解物。還可以參考CN1110150A(曹春林，1994)說(shuō) 明書(shū)第3頁(yè)2-18行記載的方法來(lái)制備山羊角水解物。還可以通過(guò)常規(guī)的純化方法將這些 現(xiàn)有技術(shù)制備得到的提取物進(jìn)行進(jìn)一步純化。進(jìn)一步地，上述各方法得到的山羊角水解物 中這些總氨基酸的量占山羊角水解物的70 %以上，例如可達(dá)80 %以上。
[0031] 根據(jù)本發(fā)明的注射液，其中所述黃芩提取物是現(xiàn)有技術(shù)已知的，其可以從市場(chǎng)購(gòu) 得，例如其可參照中華人民共和國(guó)2010年版一部391頁(yè)所記載的"黃芩提取物"項(xiàng)下的方 法制備得到，并且其可以符合該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。其它示例性的方法例如記載于CN1947746B 說(shuō)明書(shū)第[0026]段的方法。還可以通過(guò)常規(guī)的純化方法將這些現(xiàn)有技術(shù)制備得到的提取 物進(jìn)行進(jìn)一步純化。這些公知的方法獲得的黃芩提取物中，黃芩苷的含量均可達(dá)到80%以 上，特別是均可達(dá)到85%以上。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用不同方法獲得的黃芩提取物制備的本發(fā)明注 射液均具有相同的性質(zhì)，例如生物學(xué)效果相同、藥物理化性質(zhì)相同；因此本發(fā)明注射液中所 用黃芩提取物的獲得方法可以不作特別限制。
[0032] 根據(jù)本發(fā)明的注射液，其中所述金銀花提取物可以照現(xiàn)有技術(shù)制備。例如 可以參考CN1110150A(曹春林，1994)說(shuō)明書(shū)第4頁(yè)10-17行記載的方法來(lái)制備；還 可以參照CN1947746B(穆來(lái)安，2005)說(shuō)明書(shū)第[0027]段的方法來(lái)制備；還可以參照 CN101084976A(薛東升，2006)說(shuō)明書(shū)4頁(yè)實(shí)施例的方法來(lái)制備。還可以通過(guò)常規(guī)的純化方 法將這些現(xiàn)有技術(shù)制備得到的提取物進(jìn)行進(jìn)一步純化。這些公知的方法獲得的金銀花提取 物中，總有機(jī)酸的含量均可達(dá)到70%以上，特別是均可達(dá)到80%以上。在本發(fā)明的一個(gè)具 體實(shí)例中，所述金銀花提取物是照如下方法制備得到的：取金銀花，加水煎煮二次，第一次 加12倍量水煎煮1小時(shí)，第二次加10倍量水，煎煮30分鐘，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相 對(duì)密度為1. 20 (70°C)，加20%石灰乳調(diào)PH值至11，攪拌，濾過(guò)，沉淀加5倍量乙醇攪拌混 懸后，用50%的硫酸調(diào)PH值至2. 0,濾過(guò)，濾液再用40%的氫氧化鈉調(diào)PH值至6. 8,濾過(guò)， 濾液回收乙醇，濃縮至l〇〇ml，用正丁醇提取4次（60ml、60ml、40ml、40ml)，分取正丁醇提取 液，回收正丁醇，加水溶解，5~10°C靜置48小時(shí)，粗濾，超微過(guò)濾，取濾液濃縮至稠膏，60°C 真空干燥，得金銀花提取物干粉。
[0033] 根據(jù)本發(fā)明的注射液，其中所述連翹提取物可以照現(xiàn)有技術(shù)制備。例如可 以參考CN1110150A(曹春林，1994)說(shuō)明書(shū)第4頁(yè)2-9行記載的方法來(lái)制備，還可 以參照CN1947746B(穆來(lái)安，2005)說(shuō)明書(shū)第[0028]段的方法來(lái)制備，還可以參照 CN101085043B(薛東升，2006)說(shuō)明書(shū)第[0026]段的方法來(lái)制備，還可以參考中華人民共和 國(guó)2010年版一部381頁(yè)所記載的"連翹提取物"項(xiàng)下的方法制備得到。還可以通過(guò)常規(guī)的 純化方法將這些現(xiàn)有技術(shù)制備得到的提取物進(jìn)行進(jìn)一步純化。這些公知的方法獲得的連翹 提取物中，連翹總苷的含量均可達(dá)到30%以上，特別是均可達(dá)到40%以上。
[0034] 根據(jù)本發(fā)明的注射液，其中所述黃芩提取物、熊膽粉提取物以及相關(guān)提取物以及 本發(fā)明注射液等物料中，所含有的化學(xué)成分，可照以下HPLC含量測(cè)定法1描述的方法進(jìn)行 測(cè)定：
[0035] 【HPLC含量測(cè)定法1】（其可用于測(cè)定各種物料中的黃芩苷、熊去氧膽酸、鵝去氧膽 酸的含量）：照高效液相色譜法（中國(guó)藥典2010年版一部附錄VID)測(cè)定；
[0036] 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以0. 05%三氟 乙酸溶液為流動(dòng)相A，乙腈為流動(dòng)相B，按下表進(jìn)行梯度洗脫；用蒸發(fā)光散射檢測(cè)器；漂移管 溫度95°C。理論板數(shù)按黃芩苷峰計(jì)算，應(yīng)不低于10000 ;
[0037]
[0038] 對(duì)照品溶液的制備：精密稱取黃芩苷對(duì)照品、熊去氧膽酸對(duì)照品和鵝去氧膽酸對(duì) 照品（這些對(duì)照品以及本發(fā)明使用的其它對(duì)照品均可以容易地從市場(chǎng)購(gòu)得，例如從中國(guó)藥 品食品檢定研究院購(gòu)得）適量，加丙二醇和甲醇適量，超聲使完全溶解，放冷，加甲醇稀釋 制成每lml含黃苳苷0. 5mg、熊去氧膽酸0. 6mg、鸛去氧膽酸0.lmg的混合溶液，即得；
[0039] 供試品溶液的制備：精密量取或稱取供試品適量（根據(jù)預(yù)試驗(yàn)確定其中分別含有 與上述對(duì)照品溶液制備過(guò)程中的相應(yīng)成分相當(dāng)數(shù)量級(jí)的量），置l〇ml量瓶中，加甲醇溶解/ 稀釋至刻度，搖勻，必要時(shí)過(guò)濾，即得；
[0040] 測(cè)定法：分別精密吸取對(duì)照品溶液4μ1、8μ1及供試品溶液5μ1，注入液相色譜 儀，測(cè)定，用外標(biāo)兩點(diǎn)法對(duì)數(shù)方程計(jì)算含量，即得，可以算得供試品中黃芩苷、熊去氧膽酸、 鵝去氧膽酸的含量。該含量通?？梢砸悦縨g物料