一種生物可降解增塑劑、醫(yī)用防粘連膜及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)療器械領(lǐng)域，特別涉及一種生物可降解增塑劑、醫(yī)用防粘連膜及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]在臨床手術(shù)領(lǐng)域，術(shù)后創(chuàng)面防粘連是影響手術(shù)成功的一大難題，不良粘連會(huì)造成組織變形、阻塞、扭轉(zhuǎn)，引起組織功能障礙，甚至?xí)l(fā)嚴(yán)重的后果。除此之外，術(shù)后產(chǎn)生的不良粘連會(huì)對(duì)再次手術(shù)帶來(lái)很大的困難。因此，術(shù)后防粘連是影響手術(shù)成功率的一個(gè)重要因素。
[0003]關(guān)于防粘連材料的研究，科研領(lǐng)域和臨床領(lǐng)域積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。早期采用的防粘連材料主要是大分子流體或者半流體狀，如硅油、透明質(zhì)酸鈉、幾丁質(zhì)膠等，這些材料使用時(shí)較為不便，而且對(duì)于部分手術(shù)的防粘連效果較差。近年來(lái)，天然大分子多糖的改性材料用于防粘連的研究有很多的報(bào)道，并且有相關(guān)的產(chǎn)品用于臨床。美國(guó)Ethicon公司開(kāi)發(fā)的Interceed纖維膜采用氧化再生纖維素材料經(jīng)過(guò)靜電紡絲后制備而成，是一種纖維多孔膜，具有較強(qiáng)的親水性，遇水后變?yōu)槟z狀，可在人體內(nèi)28天完全吸收。美國(guó)Genzyme公司開(kāi)發(fā)的Seprafilm防粘連膜采用透明質(zhì)酸鈉與羧甲基纖維素經(jīng)過(guò)化學(xué)交聯(lián)后冷凍干燥制備而成，具有很強(qiáng)的親水性，遇水后形成凝膠，由于其化學(xué)交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的存在，其在體內(nèi)的穩(wěn)定性較好。還有一類(lèi)研究較多的天然多糖類(lèi)材料是殼聚糖及其改性物膜。這些天然多糖及其改性材料具有較好的生物相容性，防粘連效果也比早期的防粘連材料要提升很多，但是也存在著一些問(wèn)題，如膜本身的機(jī)械性能不足，降解速率不可控、制備工藝較為復(fù)雜等。
[0004]聚乳酸(PLA)是一類(lèi)生物相容性和生物可降解性能都十分優(yōu)異的合成高分子材料，也是FDA認(rèn)可的醫(yī)用可降解材料。聚乳酸在藥物緩釋、可降解涂層、骨科固定器等諸多醫(yī)用領(lǐng)域都用廣泛的應(yīng)用。防粘連PLA薄膜自上世紀(jì)九十年代開(kāi)始已經(jīng)有許多研究，PLA材料具有較好的生物相容性和可降解性能，其防粘連效果也在臨床上得到了驗(yàn)證，是一種非常有前景的生物可降解防粘連材料。
[0005]目前，PLA防粘連膜的制備方法有溶劑流延、熔融流延、吹塑等。CN102107018A、CN102327651A等專(zhuān)利均采用溶劑流延法來(lái)制備防粘連膜，但是溶劑流延需要用大量有毒性的有機(jī)溶劑，對(duì)設(shè)備要求較高，生產(chǎn)效率較低，同時(shí)薄膜后期的溶劑處理等后處理較為繁瑣，因此只適合實(shí)驗(yàn)室級(jí)別小范圍試驗(yàn)，或者部分不能熔融加工的聚合物薄膜制備。熔融流延和吹塑是薄膜材料制備的主要方法，廣泛應(yīng)用于PP、PE、PET等薄膜的制備。但是，采用熔融流延制備PLA有一定難度，主要原因是由于PLA在高溫下易降解，熔體強(qiáng)度較低。此外，PLA材料呈現(xiàn)脆性，制成薄膜后易破裂。針對(duì)這些問(wèn)題，PLA加工過(guò)程中需要加入一些增塑增韌劑以改善其加工性能，提高韌性。CN1314187A公開(kāi)的一種防粘連膜采用的醫(yī)用增塑劑為聚乙二醇(PEG) ;CN101768345A公開(kāi)的防粘連膜采用的增塑劑包括檸檬酸酯醚、葡萄糖單酯醚、PEG、丙三醇等。但是這些增塑增韌劑存在著一些問(wèn)題，檸檬酸酯類(lèi)材料雖然是食品級(jí)增塑劑，但是仍然具有一定的毒性，PEG和甘油能較好的改善PLA的加工性能和韌性，但是Hu等人在研究PEG/PLA共混體系老化過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，雖然初期兩者能完全相容，但是共混體系在老化過(guò)程中會(huì)逐漸發(fā)生相分離，薄膜中的PEG發(fā)生表面遷移，最終使得薄膜變脆，因此也不是最佳的增塑劑材料。
[0006]綜上所述，目前用于術(shù)后防粘連的薄膜產(chǎn)品，包括天然多糖及其改性材料、聚乳酸類(lèi)薄膜材料，天然多糖及其改性物薄膜產(chǎn)品存在薄膜機(jī)械性能較差、降解速率不可控、制備工藝復(fù)雜等不足；聚乳酸具有較好的生物相容性和生物可降解性能，其防粘連方面也表現(xiàn)良好，但是聚乳酸薄膜材料本身韌性較差，薄膜易撕裂，聚乳酸在加工過(guò)程中需要加入增塑增韌劑以改善其加工性能和韌性。目前研究中采用的增塑增韌劑存在許多問(wèn)題，不能很好地改善PLA的加工性能和韌性，因此開(kāi)發(fā)一種新型的生物增塑增韌劑，用于改善PLA目前的缺陷，制備性能優(yōu)異的PLA防粘連膜是很有必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種生物可降解增塑劑、醫(yī)用防粘連膜及其制備方法，制備得到的防粘連薄膜具備較好的機(jī)械性能和生物相容性，并且防粘連性能優(yōu)異。
[0008]本發(fā)明為解決上述技術(shù)問(wèn)題而采用的技術(shù)方案是提供一種生物可降解增塑劑的制備方法，其特征在于，在一種或多種生物可降解單體中加入引發(fā)劑，通過(guò)聚合形成嵌段共聚物，加入催化劑進(jìn)行合成反應(yīng)，并在所述合成反應(yīng)后加入阻聚劑。
[0009]上述的制備方法，其中，所述生物可降解單體選自乙交酯、左旋丙交酯、混旋丙交酯、乙醇酸、乳酸、己內(nèi)酯、二氧環(huán)己酮、三亞甲基碳酸酯或多羥基鏈烷酸酯。
[0010]上述的制備方法，其中，所述引發(fā)劑選自聚乙二醇(PEG)或者η臂聚乙二醇，所述η為大于或等于3的整數(shù)。其中，聚乙二醇和三臂聚乙二醇是本發(fā)明優(yōu)選的引發(fā)劑，其所形成的生物可降解增塑劑具有更好的機(jī)械性能和生物相容性。
[0011]上述的制備方法，其中，所述引發(fā)劑的數(shù)均分子量為100-50000。
[0012]上述的制備方法，其中，所述引發(fā)劑的數(shù)均分子量為1000-10000。
[0013]上述的制備方法，其中，所述催化劑選自辛酸亞錫或二月桂酸二丁基錫。
[0014]上述的制備方法，其中，所述催化劑的質(zhì)量百分含量在萬(wàn)分之一到千分之五之間。
[0015]上述的制備方法，其中，所述催化劑的質(zhì)量百分含量在萬(wàn)分之一到千分之一之間。
[0016]上述的制備方法，其中，所述阻聚劑為4-甲氧基苯酚。
[0017]本發(fā)明為解決上述技術(shù)問(wèn)題而采用的另一技術(shù)方案是提供一種生物可降解增塑劑，采用上述的制備方法制備而成。
[0018]上述的生物可降解增塑劑，其中，所述嵌段共聚物的數(shù)均分子量為1000-100000。
[0019]上述的生物可降解增塑劑，其中，所述嵌段共聚物的數(shù)均分子量為3000-50000。
[0020]上述的生物可降解增塑劑，其中，所述嵌段共聚物的數(shù)均分子量為5000-30000。
[0021]本發(fā)明為解決上述技術(shù)問(wèn)題而采用的第三種技術(shù)方案是提供一種醫(yī)用防粘連膜的制備方法，包括如下步驟:a)采用上述的制備方法制取生物可降解增塑劑；b)選取生物可降解聚酯主體；c)將所述生物可降解增塑劑和所述生物可降解聚酯主體混合，制取醫(yī)用防粘連膜。
[0022]上述的制備方法，其中，所述生物可降解聚酯主體為一種或者多種生物可降解單體的均聚物或者共聚物，所述生物可降解單體選自乙交酯、左旋丙交酯、混旋丙交酯、乙醇酸、乳酸、己內(nèi)酯、對(duì)二氧環(huán)己酮、三亞甲基碳酸酯或多羥基鏈烷酸酯。
[0023]上述的制備方法，其中，所述生物可降解聚酯主體選自左旋丙交酯均聚物、混旋丙交酯均聚物、左旋丙交酯與己內(nèi)酯共聚物、乙交酯與己內(nèi)酯共聚物、丙交酯與對(duì)二氧環(huán)己酮共聚物或丙交酯與三亞甲基碳酸酯共聚物中的一種或多種。
[0024]上述的制備方法，其中，所述生物可降解聚酯主體的分子量為50000-1000000。
[0025]上述的制備方法，其中，所述生物可降解聚酯主體的分子量為100000-500000。
[0026]上述的制備方法，其中，所述步驟c)中采用溶液流延法制取醫(yī)用防粘連膜，包括如下步驟:1)將所述生物可降解增塑劑和所述生物可降解聚酯主體溶解于溶劑中，制備成膜溶液，所述成膜溶液中生物可降解增塑劑的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%到60% ；2)使用流延模具對(duì)所述成膜溶液進(jìn)行流延成膜；3)去除所述膜中的溶劑；4)對(duì)所述膜進(jìn)行滅菌處理，制得醫(yī)用防粘連膜。
[0027]上述的制備方法，其中，所述溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷或六氟異丙醇。
[0028]上述的制備方法，其中，所述步驟c)中采用擠出流延法制取醫(yī)用防粘連膜，包括如下步驟:1)將所述生物可降解增塑劑和所述生物可降解聚酯主體在雙螺桿擠出機(jī)上進(jìn)行共混造粒，形成粒子，所述生物可降解增塑劑的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%到60% ；2)所述粒子經(jīng)過(guò)真空除水，在單螺桿擠出流延機(jī)上流延成膜；3)對(duì)所述膜進(jìn)行滅菌處理，制得醫(yī)用防粘連膜。
[0029]上述的制備方法，其中，所述步驟c)中采用擠出吹塑法制取醫(yī)用防粘連膜，包括如下步驟:1)將所述生物可降解增塑劑和所述生物可降解聚酯主體在雙螺桿擠出機(jī)上進(jìn)行共混造粒，形成粒子，所述生物可降解增塑劑的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5