包含降血脂劑的制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及合適的降血脂劑（hypolipidemicagent)的穩(wěn)定藥物組合物。優(yōu)選地， 本發(fā)明公開(kāi)了式（I)的化合物或式（I)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的新型制劑。更具體 地，本發(fā)明涉及式（I)的化合物的穩(wěn)定藥物組合物，所述組合物包含式（I)的化合物，或其 藥學(xué)上可接受的鹽，其中制劑的pH維持高于7。
【背景技術(shù)】
[0002] 式（I)的化合物是具有降血脂活性的新合成化合物。式（I)的化合物主要用于降 低甘油三酸酯，具有在降低葡萄糖和降低膽留醇上的伴隨的有益效果。
[0003] 式（I)的化合物的結(jié)構(gòu)式在下面示出。
[0004]
[0005] 其中，'R'選自羥基、輕烷基、醜基、烷氧基、燒硫基、硫烷基、芳氧基、芳硫基，并且 M+表示合適的金屬陽(yáng)離子，如似+、1(^2、1% +2等。優(yōu)選地，1?選自烷硫基或硫烷基；最優(yōu)選 地，R表示-SCH3。Mg+2的鹽是優(yōu)選的。式⑴的化合物一般不溶于水，但是易溶于二甲亞 砜、二氯甲烷且微溶于甲醇和IPA。
[0006] 在合成、純化和存儲(chǔ)藥品過(guò)程中或當(dāng)配制為劑型時(shí)，式（I)的化合物容易受到氧 化、堿和酸水解和應(yīng)力降解（stressdegradation)。亞砜和砜衍生物是潛在的氧化產(chǎn)物。 [0007] 特別是對(duì)氧化敏感的散裝形式的藥物活性成分的處理和存儲(chǔ)是困難的。特殊的處 理是必要的，且經(jīng)常將氧化敏感的成分在保護(hù)氣體下存儲(chǔ)在密封的包裝中。在這種藥物活 性成分的配制方法過(guò)程中加入大量的穩(wěn)定劑。因此，為了得到符合標(biāo)準(zhǔn)要求的式（I)的化 合物的穩(wěn)定組合物，需要特殊的包裝條件，其在生產(chǎn)規(guī)模下是高成本、難以管理且難以使用 的。因此，需要開(kāi)發(fā)可替換的制劑，其可以穩(wěn)定式（I)的化合物，因而可以克服昂貴的包裝 要求。
[0008] 本發(fā)明的發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將合適的一種或多種堿化劑（alkalinizer) 加入制劑中時(shí)，制劑保持穩(wěn)定。此外，在6個(gè)月期間內(nèi)，在API中生成的雜質(zhì)之一（亞砜） 由0. 17%增加至0. 76%。令人驚訝地，當(dāng)加入合適的一種或多種堿化劑（其將制劑的pH 維持高于7)時(shí)，限制了所述雜質(zhì)的水平增加（在六個(gè)月內(nèi)由0. 13 %至0. 26 %，且沒(méi)有隨時(shí) 間進(jìn)一步增加）。因此可以通過(guò)使用合適的堿化劑，將組合物的微環(huán)境pH維持高于7,可以 穩(wěn)定含有式（I)的化合物的組合物。使用合適的一種或多種抗氧化劑和一種或多種螯合劑 進(jìn)一步穩(wěn)定制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明描述式（I)的化合物或它們的衍生物的穩(wěn)定藥物組合物，其中組合物的微 環(huán)境pH維持高于7。
【附圖說(shuō)明】
[0010] 圖1 :在不同的pH下24小時(shí)之后亞砜雜質(zhì)水平的百分?jǐn)?shù)（0. 3RRT)。
[0011] 圖1示出了亞砜雜質(zhì)水平的百分?jǐn)?shù)。當(dāng)通過(guò)添加一種或多種堿化劑調(diào)節(jié)pH時(shí)，則 限制了API中的亞砜雜質(zhì)水平。
【具體實(shí)施方式】
[0012] 本發(fā)明描述式（I)的化合物或它們的衍生物的穩(wěn)定藥物組合物，
[0013]
[0014] 其中，'R'選自羥基、輕烷基、醜基、烷氧基、燒硫基、硫烷基、芳氧基、芳硫基，并且 M+表示合適的金屬陽(yáng)離子，如Na+、K+、Ca+2、Mg+2等，并且其中組合物的pH維持高于7。
[0015] 在優(yōu)選實(shí)施方式中，式（I)的化合物代表式（la)的薩格列扎鎂（Saroglitazar Magnesium)，其具有化學(xué)名苯丙酸，α-乙氧基-4-[2-[2-甲基-5-[4_(甲硫基）苯 基]-1Η-吡咯-1-基]乙氧基]鎂鹽，且具有以下結(jié)構(gòu)
[0016]
[0017] 本發(fā)明進(jìn)一步描述式（I)的化合物或它們的衍生物，優(yōu)選式（la)的化合物的穩(wěn)定 藥物組合物，其包含一種或多種藥物賦形劑、堿化劑、抗氧化劑和螯合劑，其中組合物的pH維持尚于7。
[0018] 本發(fā)明的式（I)的化合物或它們的衍生物的藥物組合物基本上包含
[0019] -合適的堿化劑或合適的pH改性劑（modifyingagent)，其將制劑的pH維持高于 7,和可選地
[0020] -合適的穩(wěn)定劑（抗氧化劑和螯合劑）；
[0021] -以及一種或多種其他藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0022] 合適的穩(wěn)定劑可以選自抗氧化劑或螯合劑類。根據(jù)本發(fā)明的其他藥物賦形劑可 以選自合適的本領(lǐng)域中已知的稀釋劑、填料、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、潤(rùn)濕劑、溶劑 等。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明使用的抗氧化劑包括但不限于，檸檬酸、α生育酚、亞硫酸鈉、焦亞硫 酸鈉、丁基化羥基茴香醚（ΒΗΑ)、ΒΗΤ(2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚）、單硫代甘油、維生素 C(抗壞血酸）、沒(méi)食子酸丙酯、和它們的組合，以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其他類似材 料。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明使用的螯合劑包括但不限于，EDTA二鈉（乙二胺四乙酸二鈉， disodiumEDTA)、梓檬酸和或其鹽、馬來(lái)酸、氯亞明丁醇（chlorambutol)、氯己定 (chlorhexidine)或其鹽、氯化甲酸、它們的組合和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其他類似材 料。
[0025]根據(jù)本發(fā)明使用的將制劑的pH維持高于7的堿化劑或合適的pH改性劑包括但 不限于，綠坡縷石、斑脫土、碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、單乙醇胺、三乙醇胺、碳酸氫鉀、檸檬酸 鉀、氫氧化鉀、苯甲酸鈉、氫氧化鈉、亞硫酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀 (monobasicpotassiumphosphate)、磷酸二|丐、甲葡胺、輕質(zhì)或重質(zhì)氧化鎂，和其他類似賦 形劑和它們的合適的組合以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其他材料。
[0026]如在本文中使用的術(shù)語(yǔ)"粘合劑"旨在意指用于在片劑制粒中產(chǎn)生散劑顆粒的 粘附的物質(zhì)。這種化合物，通過(guò)舉例的方式包括但不限于，阿拉伯樹(shù)膠海藻酸（acacia alginicacid)、黃苗膠、羧甲基纖維素鈉、聚（乙稀吡略燒酮）、可壓縮糖（例如，NuTab)、 乙基纖維素、凝膠、液狀葡萄糖、甲基纖維素、聚維酮和預(yù)膠凝淀粉，它們的組合和本領(lǐng)域普 通技術(shù)人員已知的其他類似材料。
[0027]必要時(shí)，本發(fā)明還可以包括其他粘合劑。示例性粘合劑包括淀粉、聚（乙二醇）、 瓜爾膠、多糖、斑脫土、糖、轉(zhuǎn)化糖、泊洛沙姆（PLUR0NICF68、PLUR0NICF127)、膠原蛋白、白 蛋白、非水溶劑中的纖維素等，或它們的合適的組合?？梢园ǖ钠渌澈蟿┛梢允牵?聚（丙二醇）、聚氧化乙稀 -聚丙稀共聚物、聚乙稀酯（polyethyleneester)、聚乙稀脫水 山梨糖醇酯（polyethylenesorbitanester)、聚（環(huán)氧乙燒）、微晶纖維素、聚（乙稀吡略 烷酮），它們的組合和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其他這種材料。
[0028] 如在本文中使用的術(shù)語(yǔ)"稀釋劑"或"填料"旨在意指在片劑和膠囊劑的制備中用 作填料以產(chǎn)生所希望的體積、流動(dòng)性能和壓制特性的惰性物質(zhì)。這種化合物，通過(guò)舉例的方 式包括但不限于，磷酸氫鈣、高嶺土、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、粉狀纖維素、沉淀碳酸鈣、 山梨醇、淀粉，它們的組合和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其他這種材料。
[0029] 如在本文中使用的術(shù)語(yǔ)"助流劑"旨在意指用于片劑和脫囊制劑中以在片劑壓制 過(guò)程中改善流動(dòng)性能并且產(chǎn)生抗結(jié)塊效果的藥劑。這種化合物，通過(guò)舉例的方式包括但不 限于，膠態(tài)硅石、硅酸鈣、硅酸鎂、硅水凝膠、玉米淀粉、滑石，它們的組合和本領(lǐng)域普通技術(shù) 人員已知的其他這種材料。
[0030] 如在本文中使用的術(shù)語(yǔ)"潤(rùn)滑劑"旨在意指用于片劑制劑以在片劑壓制過(guò)程中降 低摩擦的物質(zhì)。這種化合物，通過(guò)舉例的方式包括但不限于，硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、 硬脂酸、硬脂酸鋅、它們的合適的組合和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其他這種材料。
[0031] 如在本文中使用的術(shù)語(yǔ)"崩解劑"旨在意指用于固體劑型中以促進(jìn)固體塊破裂為 更容易分散或溶解的較小的顆粒的化合物。示例性的崩解劑，通過(guò)舉例的方式包括但不限 于，淀粉，如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、它們的預(yù)凝膠和改性淀粉，增甜劑，粘土如斑脫土，微晶 纖維素（例如，Avicel?)、陽(yáng)離子交換劑（carsium)(例如，Amberlite?)、藻酸鹽、羥基乙酸 淀粉鈉、膠（樹(shù)膠，橡膠，gum)，如瓊脂、瓜爾膠、槐豆、刺梧桐樹(shù)膠、果膠、黃芪膠，它們的組 合和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其他這種材料。
[0032] 如在本文中使用的術(shù)語(yǔ)"潤(rùn)濕劑"旨在意指用于幫助實(shí)現(xiàn)固體顆粒和液體之間 的緊密接觸的化合物。示例性的潤(rùn)濕劑，通過(guò)舉例的方式包括但不限于，泊洛沙姆、凝膠、 酪蛋白、丙三醇單油酸酯、卵磷脂（磷脂）、阿拉伯樹(shù)膠、膽固醇、黃芪膠、硬脂酸、苯扎氯 銨（benzalkoniumchloride)、硬脂酸|丐、單硬脂酸甘油酯、鯨錯(cuò)硬脂醇、十二燒硫酸鈉 (sodiumlaurylsulphate)、十二烷基硫酸鈉、膽汁酸（?；悄懰?、甘膽酸鹽、膽鹽、脫氧 膽酸等）的鹽、西土馬哥（cetomacrogol)乳化錯(cuò)、脫水山梨糖醇酯、聚氧乙稀烷基醚（例 如，聚乙二醇醚，如西土馬哥1000)、聚氧乙烯篦麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯 (例如，TWEEN)、聚乙二醇、