包含乙酰水楊酸和氯吡格雷的藥物片劑的制作方法
【專利說明】包含乙酰水楊酸和氯吡格雷的藥物片劑
[0001] 本發(fā)明涉及藥物片劑，其含有由乙酰水楊酸或其藥用鹽和氯吡格雷 (clopidogrel)或其藥用鹽組成的具有血小板聚集抑制活性的活性成分的組合。
[0002] 乙酰水楊酸（也稱為阿司匹林）和氯吡格雷的組合的治療優(yōu)勢尤其述于國際申請 TO97/29753 和TO00/66130 中。
[0003] W0 00/66130更具體地描述了包含乙酰水楊酸和氯吡格雷的單位藥物形式，諸如 片劑、凝膠膠囊或單劑量包。
[0004] 然而，該申請中公開的藥物形式均不能最小化由攝入阿司匹林引起的可能的胃損 傷。
[0005] 含有這兩種活性成分且保護(hù)胃粘膜的可口服給藥的單位藥物形式已被證明是有 益的和有利的。實際上，結(jié)果是這樣的情況，即一部分人群展現(xiàn)出對阿司匹林特定的敏感 性，對他們來說優(yōu)選阿司匹林以對胃粘膜不具有侵蝕性的形式銷售。
[0006] 發(fā)明人的工作是使之可產(chǎn)生這樣的藥物形式。
[0007] 因此，本發(fā)明涉及一種藥物片劑，其包含芯和外層，所述芯包含乙酰水楊酸或其藥 用鹽且所述外層包含氯吡格雷或其藥用鹽，所述芯與所述外層被由兩個隔離層之間插入的 胃耐受層組成的三層包衣分開，所述胃耐受層包含至少一種胃耐受聚合物和相對于胃耐受 聚合物的重量至少40重量％的滑石。
[0008] 本發(fā)明的片劑具有與申請W0 00/66130中所述片劑相同的治療效果，而同時具有 阿司匹林-胃耐受性質(zhì)以保護(hù)對阿司匹林展現(xiàn)出特定敏感性的人群。出乎意料的是，本發(fā) 明的片劑還展現(xiàn)出更好的穩(wěn)定性。具體地，如在實施例3所詳述，本發(fā)明的片劑可儲存36 個月，而不施加特別的儲存條件。
[0009] 應(yīng)當(dāng)指出的是，在本申請的上下文中，除非另有規(guī)定，值表示的范圍被理解為是包 括限值在內(nèi)。
[0010] 在各種可能的藥物形式中，呈片劑形式的所述制劑具有許多優(yōu)點。術(shù)語"片劑"應(yīng) 理解為是指具有固體一致性的藥物形式，其通過壓制微粒得到，諸如粉末的微粒和/或顆 粒，且含有一定劑量的藥物。
[0011] 具體地，片劑具有以下優(yōu)點：
[0012] -耐受性強，操控方便，
[0013]-片劑中活性成分的劑量非常精確，
[0014] -與粉末不同，服用片劑不需要預(yù)先分散在水中，
[0015]-片劑形式允許在有限體積內(nèi)引入大量活性成分，并且，最后，
[0016] -片劑的工業(yè)化生產(chǎn)可高效率進(jìn)行。
[0017] 在本發(fā)明的片劑中，乙酰水楊酸或其藥用鹽優(yōu)選以其酸形式存在且更優(yōu)選是上漿 的（starched)，而氯吡格雷或其藥用鹽優(yōu)選以下式I的氯吡格雷硫酸氫鹽的形式存在：
[0018]
[0019] 且更優(yōu)選呈多晶形形式II。氯吡格雷硫酸氫鹽的形式II和獲得該形式的方法更 具體地述于申請W0 99/65915中。
[0020] 術(shù)語"包衣"意指向整個芯的表面涂覆一個層。具體地，對于本發(fā)明的三層包衣， 構(gòu)成該包衣的每一層被涂覆至整個芯的表面，所述芯任選地帶有第一層（內(nèi)部隔離層）和 任選的第二層（胃耐受層）。
[0021] 術(shù)語"隔離層"意指可避免片劑的兩種組分之間直接接觸的一個層。更具體地，本 發(fā)明的片劑包括兩個隔離層，所述內(nèi)部隔離層可避免芯和胃耐受層之間直接接觸，且所述 外部隔離層可避免胃耐受層和外層之間的直接接觸。甚至更具體地，所述內(nèi)部隔離層可保 護(hù)胃耐受層以防芯（乙酰水楊酸或其藥用鹽）所含的酸成分，而所述外部隔離層可保護(hù)胃 耐受層以防外層（氯吡格雷或其藥用鹽）所含的酸成分。
[0022] 本發(fā)明的兩個隔離層包含在具有不同pH的兩個成分之間形成屏障的成膜劑。這 種成膜劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的且通過舉例的方式可提及羥基丙基甲基纖維素、羥基丙 基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮（聚維酮）、乙酸乙烯酯-乙烯基吡 咯烷酮（共聚維酮）共聚物和蟲膠樹脂。優(yōu)選地，所述成膜劑為羥基丙基甲基纖維素、羥基 丙基纖維素和/或聚乙烯醇，更優(yōu)選為羥基丙基甲基纖維素，且甚至更優(yōu)選低粘度的羥基 丙基甲基纖維素。
[0023] 有利地，所述隔離層包含成膜劑與聚乙二醇，優(yōu)選PEG6000的組合。加入聚乙二 醇能夠提高隔離層的質(zhì)量。如隨后將要詳述的，通過雙重壓制獲得本發(fā)明的片劑，該步驟能 夠損壞三層包衣和/或使片劑喪失其在胃內(nèi)的胃耐受性（在胃pH)和/或在腸道內(nèi)溶出 (在腸道pH)的性質(zhì)。
[0024] 具體地，所述隔離層不含二氧化鈦。
[0025]應(yīng)當(dāng)指出的是，所述內(nèi)部和外部的隔離層可具有相同或不同的化學(xué)組成和/或厚 度。
[0026] 因此，術(shù)語"胃耐受層"意指包含至少一種胃耐受聚合物的層。胃耐受聚合物是本 領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。這些聚合物僅在高于5. 5的pH溶解，并可保護(hù)胃環(huán)境以防它們包覆 的成分或組合物，即在目前的情況下為芯中所含的乙酰水楊酸或其藥用鹽。該成分或組合 物最終僅在十二指腸中釋放。
[0027] 有利地，胃耐受聚合物為甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。這樣的共聚物以品 牌Eudragit?(Evonikindustries)出售，呈參考L30D-55的水分散體形式，或呈參考 L100-55的干燥形式。
[0028] 更優(yōu)選地，為了實施簡便，使用EudragitL30D-55。實際上，可容易地將共聚物 的懸浮液噴灑到芯上，然后干燥。
[0029] EudragitL30D-55為占甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的干燥共聚物的30重量％的 水分散體，所述共聚物的平均分子量為250000且羧基/酯基比約等于1: 1，還包含0. 7重 量％的月桂基硫酸鈉和2. 3重量％聚山梨醇酯80(也稱為聚氧乙烯（20)單油酸酯或聚氧 乙烯脫水山梨醇單油酸酯80)，月桂基硫酸鈉和聚山梨醇酯80的含量相對于共聚物的固體 的重量給出。
[0030] 胃耐受層還包含至少相對于胃耐受聚合物的重量的40重量％的滑石。更具體地， 滑石的重量百分比相對于胃耐受聚合物的干重給出。
[0031] 優(yōu)選地，胃耐受層包含相對于胃耐受聚合物的干重的40重量％至150重量％，更 優(yōu)選從45重量％至105重量％的滑石。這些滑石含量可獲得具有完整的胃耐受層的片劑。 術(shù)語"完整的"意指尚未被雙重壓制步驟損壞的胃耐受層，其不表現(xiàn)出任何裂紋且對酸性介 質(zhì)（在pH= 1.2)中的崩解測試耐受，諸如在實施例2更詳細(xì)描述的胃耐受層。
[0032]胃耐受層還可有利地包含增塑劑。優(yōu)選地，所述增塑劑為檸檬酸三乙酯或乙酰檸 檬酸三乙酯，更優(yōu)選檸檬酸三乙酯。
[0033] 本發(fā)明的優(yōu)選的胃耐受層的組合物，干燥后，示于下文：
[0034] -25干重％-60干重％的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，
[0035] -25重量％-60重量％的滑石，
[0036] -8重量％-15重量％的梓檬酸二乙酯，
[0037] 這些重量％基于胃耐受層的總干重給出。
[0038] 通過舉例的方式，下文示出干燥后，當(dāng)包含相對于胃耐受聚合物的干重的大約50 重量％的滑石時，胃耐受層的組成：
[0039]-57干重％-61干重％的胃耐受聚合物，例如甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，
[0040]-28重量％-31重量％的滑石，
[0041] _8重量％ -15重量％的增塑劑，例如檸檬酸三乙酯，
[0042] 所述重量％基于胃耐受層的總干重給出。
[0043] 從其結(jié)構(gòu)的角度來看，所述片劑為有芯的片劑。所述芯在片劑中作為中心且具有 與片劑相同或相似的形狀。這些參數(shù)可有助于在為了制備片劑而進(jìn)行雙重壓制過程中保持 三層包衣的完整性。
[0044] 本發(fā)明的片劑的體積小于500mm3,優(yōu)選小于450mm3且更優(yōu)選小于420mm3。
[0045] 應(yīng)當(dāng)指出的是，借助于本發(fā)明可獲得小尺寸的片劑。實際上，用于保持胃耐受層的 完整性的一個簡單的解決方案本可以是增加片劑的尺寸，以盡量減少雙重壓制對胃耐受層 的影響。然而，這種解決辦法將會導(dǎo)致攝取該片劑時，由于它的大尺寸而降低患者的舒適 度。
[0046] 術(shù)語"片劑"不僅意指未包衣片劑，還指薄膜包衣片劑。術(shù)語"未包衣"意指缺乏 任何涂覆至外層的薄膜包衣的片劑。
[0047] 有利地，所述未包衣片劑大約為390mm3。
[0048] 根據(jù)一個實施方案，未包衣片劑具有圓柱形常見形狀，具有凸?fàn)畹纳虾拖卤砻?，?徑小于5. 7_，優(yōu)選地5. 5-5. 6_，且最大厚度為5. 9_，優(yōu)選小于5. 8_。
[0049] 將薄膜包衣涂覆至片劑的外層后，薄膜包衣片劑的體積為約410至420mm3。所述薄 膜包衣片劑的半徑仍小于5. 7mm，優(yōu)選5. 55-5. 65mm，且最大厚度為6. 1mm，優(yōu)選小于6. 0mm。
[0050] 片劑的這種幾何形狀允許所述片劑容易被患者攝取。
[0051] 關(guān)于重量，未包衣片劑的重量為455-570mg，優(yōu)選485-540mg，而將薄膜包衣涂覆 至外層后，薄膜包衣片劑的重量為約480-600mg，更優(yōu)選510-570mg。
[0052] 有利地，干燥后，胃耐受層占芯的總重量的至少20重量％。優(yōu)選地，其占芯的總重 量的20重量％至28重量％，且更優(yōu)選22重量％至26重量％。
[0053] 本發(fā)明的片劑能夠體外釋放：
[0054] -在pH大約或等于1. 2的第一酸性溶出介質(zhì)中，用歐洲藥典2. 9. 3〃固體劑型的溶 出測試（Dissolutiontestforsoliddosageforms) 〃的 1 型溶出裝置，在 30min過程中 釋放至少70重量％，優(yōu)選75重量％，更優(yōu)選80重量％且甚至更優(yōu)選85重量％的氯吡格雷 或其藥用鹽，同時在120min過程中釋放最多10重量％的乙酰水楊酸或其藥用鹽，然后
[0055] -在pH大約或等于6. 8的具有緩沖溶液的第二溶出介質(zhì)中，用歐洲藥典2. 9. 3"固 體劑型的溶出測試〃的1型溶出裝置，在90min過程中釋放至少65重量％，優(yōu)選70重量％， 更優(yōu)選75重量％且甚至更優(yōu)選80重量％的乙酰水楊酸或其藥用鹽。
[0056] 可選擇地，本發(fā)明的片