一種秋水仙堿舌下片、其制備方法及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及秋水仙堿技術(shù)領(lǐng)域，尤其設(shè)及一種秋水仙堿舌下片、其制備方法及其 應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 秋水仙堿是一種生物堿，因最初從百合科植物秋水仙中提取出來(lái)得名，也稱秋水 仙素，分子式C22也sN〇6，CAS號(hào):64-86-8。秋水仙堿的化學(xué)名稱為：（S)-N(5,6,7,9-四氧-1,2， 3,10-四甲氧基-9-氧苯并[α]-庚搭締-7-基)乙酷胺;其結(jié)構(gòu)式為式I所示：
[0003]
[0004] 秋水仙堿能抑制有絲分裂，破壞紡鍵體，使染色體停滯在分裂中期，運(yùn)種由秋水仙 堿引起的不正常分裂，稱為秋水仙堿有絲分裂;在運(yùn)樣的有絲分裂中，染色體雖然縱裂，但 細(xì)胞不分裂，不能形成兩個(gè)子細(xì)胞，因而使染色體加倍。自1937年美國(guó)學(xué)者布萊克斯利 (A.F.Blakeslee)等，用秋水仙堿加倍曼巧羅等植物的染色體獲得成功W后，秋水仙堿就被 廣泛應(yīng)用于細(xì)胞學(xué)、遺傳學(xué)的研究和植物育種中。
[0005]目前，秋水仙堿的劑型有口服普通片和針劑;運(yùn)些劑型的秋水仙堿大多數(shù)都用于 治療痛風(fēng)，使用時(shí)具有很大的副作用，并且有毒性，其毒性跟神類(lèi)似：中毒后2至5小時(shí)出現(xiàn) 癥狀，包括口渴和喉魄有燒灼感、發(fā)熱、嘔吐、腹瀉、腹疼和腎衰竭，隨后伴有呼吸衰竭并引 起死亡；消化道反應(yīng)也是最常見(jiàn)的副作用，許多痛風(fēng)病人在服用秋水仙堿后出現(xiàn)惡屯、、食欲 減退、嘔吐、腹部不舒適感W及腹瀉，有的病人甚至因惡屯、嘔吐或者腹瀉較為嚴(yán)重而無(wú)法堅(jiān) 持用藥。而且目前秋水仙堿片劑成人劑量是每天2mg，長(zhǎng)期服用對(duì)人身體，尤其是肝臟造成 巨大的毒性累積，容易引起肝功能衰退甚至病變。因此，目前，口服普通片或針劑的秋水仙 堿的副作用大，生物利用度低。
[0006]舌下片是一種含在口腔舌下用的藥片，藥物通過(guò)口腔粘膜而吸收，被吸收的藥物 直接進(jìn)入體循環(huán)，分布至全身。劑量大的藥物(5mgW上），通過(guò)矯味解決不了味道的藥物，對(duì) 舌粘膜有刺激的藥物，如降血壓癥、降血糖的藥物不宜設(shè)計(jì)舌下給藥。舌下片上市的藥物 如:下丙諾啡舌下片、鹽酸納洛酬舌下片、雙氨埃托啡舌下片等。
[0007]當(dāng)下有關(guān)秋水仙堿的舌下片未見(jiàn)報(bào)道，鑒于當(dāng)前舌下片不具備普遍適用性的問(wèn) 題，如何能夠成功制備出一種起效的秋水仙堿的舌下片是研究的重點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種秋水仙堿舌下片、其制備方法及其應(yīng)用，本 發(fā)明提供的秋水仙堿舌下片的副作用小，且生物利用度高。
[0009] 本發(fā)明提供了一種秋水仙堿舌下片，由包括秋水仙堿、環(huán)糊精、徑丙基甲基纖維 素、甘露醇、乳糖、徑丙基纖維素和硬脂酸儀的原料制得；
[0010] 所述秋水仙堿、環(huán)糊精、甘露醇、乳糖、徑丙基纖維素和硬脂酸儀的總質(zhì)量和徑丙 基甲基纖維素的質(zhì)量比為95~110:0.4~0.6;
[0011] 所述秋水仙堿、環(huán)糊精、甘露醇、乳糖、徑丙基纖維素和硬脂酸儀的質(zhì)量比為1.0~ 5.0:1.0~40.0:70.0~80.0:8.0~10.0:8.0~10.0:0.5~1.5。
[0012] 優(yōu)選地，所述環(huán)糊精包括β-環(huán)糊精、徑丙基-β-環(huán)糊精或橫下基酸-β-環(huán)糊精。
[001引優(yōu)選地，所述秋水仙堿、環(huán)糊精、甘露醇、乳糖、徑丙基纖維素和硬脂酸儀的總質(zhì)量 與徑丙基甲基纖維素的質(zhì)量比為100:0.4~0.6。
[0014] 本發(fā)明提供了一種上述技術(shù)方案所述秋水仙堿舌下片的制備方法，包括W下步 驟：
[0015] 將秋水仙堿用環(huán)糊精包合，得到包合物；
[0016] 將包合物、甘露醇、乳糖和徑丙基纖維素W等量遞升法混合，得到混合物；
[0017] 將所述混合物與徑丙基甲基纖維素和水混合，然后依次進(jìn)行制粒和干燥，得到中 間產(chǎn)物；
[0018] 將所述中間產(chǎn)物和硬脂酸儀混合，壓片，得到秋水仙堿舌下片。
[0019] 優(yōu)選地，所述包合的具體步驟包括：
[0020] 將秋水仙堿溶解在醇類(lèi)溶劑中，得到秋水仙堿溶液；
[0021 ]將所述秋水仙堿溶液和環(huán)糊精水溶液混合，干燥，得到包合物。
[0022] 本發(fā)明提供了一種上述技術(shù)方案所述的秋水仙堿舌下片或上述技術(shù)方案所述制 備方法制備的秋水仙堿舌下片在制備抗炎廣品中的應(yīng)用。
[0023] 本發(fā)明提供了一種上述技術(shù)方案所述的秋水仙堿舌下片或上述技術(shù)方案制備方 法制備的秋水仙堿舌下片在制備治療痛風(fēng)產(chǎn)品中的應(yīng)用。
[0024] 本發(fā)明提供了一種秋水仙堿舌下片，由包括秋水仙堿、環(huán)糊精、徑丙基甲基纖維 素、甘露醇、乳糖、徑丙基纖維素和硬脂酸儀的原料制得;所述秋水仙堿、環(huán)糊精、甘露醇、乳 糖、徑丙基纖維素和硬脂酸儀的總質(zhì)量與徑丙基甲基纖維素的質(zhì)量比為95~110 :0.4~ 0.6;所述秋水仙堿、環(huán)糊精、甘露醇、乳糖、徑丙基纖維素和硬脂酸儀的質(zhì)量比為1.0~5.0: 1.0~40.0:70.0~80.0:8.0~10.0:8.0~10.0:0.5~1.5。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的 秋水仙堿舌下片減少了服用劑量，起效更快，同時(shí)避免了肝首過(guò)效應(yīng)，能夠有效降低肝臟的 毒性;另外還提高了生物利用度。
【具體實(shí)施方式】
[0025] 本發(fā)明提供了一種秋水仙堿舌下片，由包括徑丙基甲基纖維素、秋水仙堿、環(huán)糊 精、甘露醇、乳糖、徑丙基纖維素和硬脂酸儀的原料制得；
[0026] 所述秋水仙堿、環(huán)糊精、甘露醇、乳糖、徑丙基纖維素和硬脂酸儀的總質(zhì)量與徑丙 基甲基纖維素的質(zhì)量比為95~110:ο. 4~ο. 6;
[0027] 所述秋水仙堿、環(huán)糊精、甘露醇、乳糖、徑丙基纖維素和硬脂酸儀的質(zhì)量比為1.0~ 5.0:1.0~40.0:70.0~80.0:8.0~10.0:8.0~10.0:0.5~1.5。
[0028] 本發(fā)明提供的秋水仙堿舌下片包括徑丙基甲基纖維素化PMC)。在本發(fā)明中，所述 徑丙基甲基纖維素為舌下片的粘合劑，有利于藥物的穩(wěn)定性，能夠提高片劑質(zhì)量。
[0029] 本發(fā)明提供的秋水仙堿舌下片包括秋水仙堿。在本發(fā)明中，所述秋水仙堿通過(guò)干 擾溶酶體脫顆粒降低中性粒細(xì)胞的活性、黏附性及趨化性，抑制粒細(xì)胞向炎癥區(qū)域的游走， 從而發(fā)揮抗炎作用；另外，它干擾細(xì)胞間黏附分子及選擇素的表達(dá)，從而阻礙T淋己細(xì)胞活 化及對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，抑制炎癥反應(yīng);秋水仙堿還可通過(guò)減少E-選擇素選擇素及內(nèi)皮 素的表達(dá)，發(fā)揮其抗炎作用。本發(fā)明對(duì)秋水仙堿的來(lái)源沒(méi)有特殊的限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人 員熟知的秋水仙堿即可，如可W采用其市售商品。
[0030] 本發(fā)明提供的秋水仙堿舌下片包括甘露醇。在本發(fā)明中，所述甘露醇的分子式為 C6出4〇6 ;所述甘露醇在舌下片中作為賦形劑，無(wú)吸濕性，干燥快，化學(xué)穩(wěn)定性好，而且具有爽 口、造粒性好的特點(diǎn)。本發(fā)明對(duì)甘露醇的來(lái)源沒(méi)有特殊的限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的 甘露醇即可，如可W采用其市售商品。
[0031] 本發(fā)明提供的秋水仙堿舌下片包括乳糖。在本發(fā)明中，所述乳糖作為崩解劑，利于 秋水仙堿舌下片的崩解，提高療效。本發(fā)明對(duì)乳糖的來(lái)源沒(méi)有特殊的限制，采用本領(lǐng)域技術(shù) 人員熟知的乳糖即可，如可W采用其市售商品。
[0032] 本發(fā)明提供的秋水仙堿舌下片包括徑丙基纖維素化PC)。在本發(fā)明中，所述徑丙基 纖維素作為舌下片的崩解劑，助于舌下片的崩解，提高療效。本發(fā)明對(duì)徑丙基纖維素的來(lái)源 沒(méi)有特殊的限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的徑丙基纖維素即可，如可W采用其市售商品。
[0033] 本發(fā)明提供的秋水仙堿舌下片包括硬脂酸儀。在本發(fā)明中，所述硬脂酸儀作為制 備舌下片的潤(rùn)滑劑，易與其它顆粒混勻，減少顆粒與沖模之間的摩擦力，壓片后片面光潔美 觀。本發(fā)明對(duì)硬脂酸儀的來(lái)源沒(méi)有特殊的限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的硬脂酸儀即可， 如可W采用其市售商品。
[0034] 本發(fā)明提供的秋水仙堿舌下片包括環(huán)糊精。在本發(fā)明中，所述環(huán)糊精優(yōu)選包括β-環(huán)糊精、徑丙基-β-環(huán)糊精或橫下基酸-β-環(huán)糊精。在本發(fā)明中，所述環(huán)糊精和秋水仙堿的物 質(zhì)的量比優(yōu)選為1~8:1。在本發(fā)明中，所述環(huán)糊精用來(lái)包合秋水仙堿，能夠增加秋水仙堿的 溶解度，提高秋水仙堿的溶出速率，遮蓋異味，提高穩(wěn)定性。本發(fā)明對(duì)環(huán)糊精的來(lái)源沒(méi)有特 殊的限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的上述環(huán)糊精即可，如可W采用其市售商品。
[0035] 在本發(fā)明中，所述秋水仙堿、環(huán)糊精、甘露醇、乳糖、徑丙基纖維素和硬脂酸儀的總 質(zhì)量與徑丙基甲基纖維素的質(zhì)量比為95~110:0.4~0.6，優(yōu)選為98~105:0.45~0.58;所 述秋水仙堿、環(huán)糊精、甘露醇、乳糖、徑丙基纖維素和硬脂酸儀的質(zhì)量比為1.0~5.0:1.0~ 40.0:70.0~80.0:8.0~10.0:8.0~10.0:0.5~1.5,優(yōu)選為 1.5~4.5:3.0~35.0:72.0~ 78.0:8.2~9.5:8.3~9.6:0.8~1·3〇
[0036] 在本發(fā)明中，所述秋水仙堿舌下片，由包括徑丙基甲基纖維素、秋水仙堿、環(huán)糊精、 甘露醇、乳糖、徑丙基纖維素和硬脂酸儀的原料制得；
[0037]所述秋水仙堿、環(huán)糊精、甘露醇、乳糖、徑丙基纖維素和硬脂酸儀的總質(zhì)量與徑丙 基甲基纖維素的質(zhì)量比為100:0.4~0.6;
[0038]所述秋水仙堿、環(huán)糊精、甘露醇、乳糖、徑丙基纖維素和硬脂酸儀的質(zhì)量比為0.5: 6.2:80.0:10.0:10.0:1.0。
[0039]在本發(fā)明中，所述秋水仙堿舌下片，由包括徑丙基甲基纖維素、秋水仙堿、環(huán)糊精、 甘露醇、乳糖、徑丙基纖維素和硬脂酸儀的原料制得；
[0040]所述秋水仙堿、環(huán)糊精、甘露醇、乳糖、徑丙基纖維素和硬脂酸儀的總質(zhì)量與徑丙 基甲基纖維素的質(zhì)量比為102:0.4;
[0041] 所述秋水仙