一種干粉吸入劑用藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種藥物組合物及其制備方法，具體地說，設(shè)及一種干粉吸入劑用藥 物組合物及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 干粉吸入劑值巧powderinhalers,DPI)又稱吸入粉霧劑（Aerosolof micropowdersforinspiration)，是在定量吸入氣霧劑（Pressurizedmetered-dose inhaler,pMDI)的基礎(chǔ)上，綜合粉體工學(xué)的知識而發(fā)展起來的新劑型，它是將微粉化藥物單 獨或與載體混合后，經(jīng)特殊的給藥裝置，通過患者的主動吸入，使藥物分散成霧狀進入呼吸 道，發(fā)揮局部或全身作用的一種給藥體系。
[0003] 肺部的生理結(jié)構(gòu)要求干粉吸入劑的藥物粒子非常精細，一般認(rèn)為理想的藥物粒徑 為1~5μm，大于此范圍的粒子不能進入細支氣管內(nèi)，而更小的粒子又易隨呼吸呼出。藥物 載體主要用于吸附藥物微粒，增強藥物在儲存時的穩(wěn)定性，使藥物保持無定型玻璃態(tài)。當(dāng)患 者吸氣時，空氣端流產(chǎn)生的剪切力使藥物與載體分離，小于5μm的微粒進入下呼吸道，而 大顆粒載體或藥物則落于口腔和咽喉?？諝舛肆鳟a(chǎn)生的剪切力越大，與載體成功分離的微 粒藥物比例越高，肺沉積率越高。
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)中采用將硬脂酸儀與活性成分混合在一起進行微粉化來制備干粉吸入 劑，例如CN101484134A公開了硬脂酸儀應(yīng)用于干粉吸入制劑的技術(shù)方案，其中是將硬脂酸 儀與活性成分混合均勻后進行微粉化，硬脂酸儀與活性成分均被粉碎至粒徑3μm左右，用 于制備粉吸入劑產(chǎn)品。但是，粒徑3μm左右的硬脂酸儀與具有相同粒徑的活性成分一樣， 會隨著患者的吸入與活性成分一起進入肺泡，對于長期使用該藥物的患者來說，硬脂酸儀 的長期攝入和在肺部沉積會對肺泡產(chǎn)生一定刺激和其他副作用。

【發(fā)明內(nèi)容】
陽0化]具體而言，本發(fā)明提供一種干粉吸入制劑用藥物組合物，所述組合物包括包被劑、 載體用一水乳糖和微粉化的藥物活性成分，其中所述的包被劑為吸入用硬脂酸儀或硬脂酸 儀與微粉化一水乳糖的組合。
[0006] 根據(jù)本發(fā)明的【具體實施方式】，在本發(fā)明提供的干粉吸入制劑用藥物組合物中，所 述組合物中包被劑用量為藥物組合物總重量為0. 1~10%。
[0007] 根據(jù)本發(fā)明的【具體實施方式】，在本發(fā)明提供的干粉吸入制劑用藥物組合物中，所 述吸入用硬脂酸儀的粒度分布特征為5μm《〇5?！?5μm，且10μm《D9。《30μm;微粉 化一水乳糖粒度分布特征為D日?！?μm且D 10μm。
[0008] 根據(jù)本發(fā)明的【具體實施方式】，在本發(fā)明提供的干粉吸入制劑用藥物組合物中，所 述的藥物組合物的藥物活性成分選自格隆錠、憲地錠、巧達特羅、福莫特羅、維蘭特羅和氣 替卡松或者運些化合物在藥學(xué)上可接受的鹽中的一種或多種的組合。
[0009] 本發(fā)明還提供制備上述任一方案中干粉吸入劑用藥物組合物的方法，具體包括如 下步驟：
[0010] (a)將包被劑與載體用一水乳糖一起充分混合包被，得包被粉；
[0011] (b)將藥物活性成分微粉化；
[001引（C)將步驟（a)制得的包被粉與步驟化）制得的微粉化活性成分混合均勻，即得干 粉吸入劑用藥物組合物。
[0013] 特別地，在上述制備方法中，采用高剪切混合方式或Ξ維混合方式進行混合包被 或混合。
[0014] 本發(fā)明采用具有特定粒徑特征的吸入用硬脂酸儀或吸入用硬脂酸儀與微粉化一 水乳糖中的組合作為包被劑應(yīng)用于干粉吸入劑用組合物具有W下優(yōu)點：
[0015] 1、作為包被劑的硬脂酸儀不會隨活性成分一起進入肺泡，避免了硬脂酸儀的肺部 沉積對肺部產(chǎn)生刺激和其他副作用。
[0016] 2、干粉吸入制劑為達到直接吸入進入肺泡發(fā)揮治療效果，需將活性成分進行前處 理，粒徑達到1~5μπι，當(dāng)活性成分粒度達到運一要求時將出現(xiàn)靜電（導(dǎo)致吸附性強）、吸 濕性強（易吸潮）等問題，導(dǎo)致的結(jié)果就是體外測定參數(shù)DD(從吸入裝置釋放量）較小。本 發(fā)明采用包被劑將載體用一水乳糖包被，再與微粉化的活性成分混合制備吸入劑，通過測 試結(jié)果發(fā)現(xiàn)活性成分與載體、膠囊、吸入裝置內(nèi)表面吸附性降低，從而提高活性成分體外測 定參數(shù)（DD值：從吸入裝置釋放量）。
[0017] 3、本發(fā)明藥物組合物中，經(jīng)包被劑包被后載體用一水乳糖表面的位點被包被劑 部分飽和，使得活性成分與載體用一水乳糖的結(jié)合能降低，從而提高活性成分細顆粒比例 (FPF值：微小粒子百分?jǐn)?shù)）。
[0018] 4、本發(fā)明中，經(jīng)過運個包被劑包被處理制備的產(chǎn)品，對濕熱穩(wěn)定性也顯著提高，運 對后期樣品的運輸、膽藏都具體很好的實際意義。
[0019] 綜上所述，本發(fā)明提供的干粉吸入劑用藥物組合物及其制備方法具有顯著的實際 應(yīng)用價值，操作工藝簡單，容易實現(xiàn)工業(yè)化。
[0020] 本發(fā)明的相關(guān)術(shù)語的詳細說明：
[0021] 除非有相反的陳述，在說明書和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語具有下述含義。
[0022] "藥學(xué)上可接受的鹽"是指安全、無毒的并且既不在生物學(xué)上也不在其它方面不 合乎需要，并且包括其對于獸醫(yī)使用W及人類藥物使用上藥學(xué)可接受的，并且具有所期望 的藥理學(xué)活性的鹽，運樣的鹽包括，但不限于與無機酸如鹽酸、氨漠酸、硫酸、硝酸和/或憐 酸等形成的酸加成鹽；或者與有機酸如乙酸、Ξ氣乙酸、丙酸、己酸、庚酸、環(huán)戊燒丙酸、丙酬 酸、乳酸、丙二酸、班巧酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、巧樣酸、苯甲酸、0-(4-?基苯甲 酷基）苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲橫酸、乙橫酸、Ξ氣甲橫酸、1，2-乙二橫酸、苯橫酸、對氯 苯橫酸、2-糞橫酸、對甲苯橫酸、精腦橫酸、4-甲基二環(huán)[2. 2. 2]辛-2-締-1-簇酸、葡萄 糖醒酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、Ξ甲基乙酸、叔下基乙酸、十二烷基硫酸、谷氨酸、徑基糞甲 酸、水楊酸、硬脂酸、構(gòu)祿酸、賴氨酸、精氨酸、Π冬氨酸、2-徑基丙酸、草酸和/或黏慷酸等 形成的酸加成鹽。
[0023] 藥學(xué)上可接受的鹽也包括，但不限于堿加成鹽，當(dāng)存在的酸性質(zhì)子能夠與無機堿 或有機堿起反應(yīng)時，可W形成堿加成鹽，所述的鹽選自A1、化、Li、Mg、K、化和/或化?？?接受的無機堿包括，但不限于氨氧化鋼、碳酸氨鋼、碳酸鋼、氨氧化鐘、碳酸氨鐘、碳酸鐘、氨 氧化裡、碳酸裡、憐酸鐘、憐酸鋼、憐酸氨二鋼、憐酸氨二鐘、氨氧化巧和/或氨氧化侶；可接 受的有機堿包括，但不限于氨、異丙基胺、Ξ甲基胺、二乙胺、Ξ乙胺、Ξ丙基胺、四甲基胺、 二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二環(huán)己基胺、咖 啡堿、普魯卡因、膽堿、甜菜堿、苯明青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、N-甲基葡糖胺、可可堿、立乙 醇胺、氨下Ξ醇、嚷嶺、贓嗦、贓晚、N-乙基贓晚和/或聚胺樹脂。
[0024] 包被劑：可在物體表面形成一層覆蓋膜的物質(zhì)。 W25] 孤：從吸入裝置釋放量。 陽0%] FPF:微小粒子的百分比。
[0027] 〇5。:不同粒徑組成的粒子群的平均粒徑。
[0028] 〇9。:90%的粒徑范圍值。
【具體實施方式】
[0029] 實施例中無特殊說明，HPMC是指徑丙基甲基纖維素。 W30] 在制備下述可吸入的干粉中，所述的吸入用硬脂酸儀的粒徑分布均為 5μm《〇5?！?5μm，且10μm《D9?！?0μm;微粉化一水乳糖粒度分布特征為D5?！?μm 且化?！?0μm;載體用一水乳糖、微粉化的活性成分的粒徑為吸入制劑常規(guī)粒徑要求即可。
[0031] Ξ維混合機為購自瑞±華爾寶機械（深圳）有限公司的型號為：TURBULAT10B。
[0032] 新一代撞擊器（NGI)為購自英國COPLEY公司的設(shè)備。 陽〇3引實施例1
[0034] 1、將吸入用硬脂酸儀0. 5g與載體用一水乳糖249g在Ξ維混合機中W150轉(zhuǎn)/min 速度混合4小時，將微粉化的格隆錠0. 5g(相當(dāng)于格隆漠錠0. 63g)加入上述粉末中，采用 Ξ維混合繼續(xù)混合2小時，得到可吸入的干粉1 ;
[0035] 2、將吸入用硬脂酸儀0. 5g、載體用一水乳糖249g、微粉化的格隆錠0. 5g(相當(dāng)于 格隆漠錠0. 63g) -起加入Ξ維混合機中W150轉(zhuǎn)/min速度混合6小時，得到可吸入的干 粉2 ;
[0036] 3、將載體用一水乳糖249g、微粉化的格隆錠0. 5g(相當(dāng)于格隆漠錠0. 63g) -起加 入Ξ維混合機中W150轉(zhuǎn)/min速度混合6小時，得到可吸入的干粉3。
[0037] 用W上干粉用于制備制劑：
[0038] 制劑1 :將干粉1W等分試樣25mg裝入3號HPMC膠囊中。 W39] 對比制劑1 :將干粉2W等分試樣25mg裝入3號HPMC膠囊中。
[0040] 對比制劑2 :將干粉3W等分試樣25mg裝入3號HPMC膠囊中。
[0041] 使用新一代撞擊器（NGI)，W60L/min的流速測定各膠囊樣品的孤值、FPF值，具 體數(shù)據(jù)見表1 :
[0042] 表1實施例1各制劑樣品的孤值和FPF值
[0043]
W44] 實施例2
[0045] 1、將吸入用硬脂酸儀1. 5g與載體用一水乳糖248g在Ξ維混合機中W150轉(zhuǎn)/min 速度混合4小時，將微粉化的憲地錠0. 625g(相當(dāng)于憲地漠錠0. 75g)加入上述粉末中，采 用Ξ維混合繼續(xù)混合2小時，得到可吸入的干粉1 ;
[0046] 2、將吸入用硬脂酸儀1. 5g、載體用一水乳糖248g、微粉化的憲地錠0.625g(相當(dāng) 于憲地漠錠0. 75g) -起加入Ξ維混合機中W150轉(zhuǎn)/min速度混合6小時，得到可吸入的