敏，雌雄各半，質(zhì)量200~250g，分成 兩組： (1) 正常對照組；腹腔注射等體積生理鹽水； (2) 梅尼埃病模型組；采用4ug/kg的劑量給予醋酸去氨加壓素腹腔注射，每天一次， 連續(xù)注射7d(7天）后，將劑量加大為6μg/kg，繼續(xù)注射3d(3天)，造模完成； 每組取10只，按照"建立標準梅尼埃病膜迷路積水豚鼠模型方法實驗研究氣中醫(yī)學(xué)報， 2010年11月第6期，1124~1126頁）中的方法，進行手術(shù)后制作標本，計算各組豚鼠耳蝸蝸 管面積與總面積比值。
[0047] 2.統(tǒng)計學(xué)處理；數(shù)據(jù)W均數(shù)+標準差0表示，應(yīng)用SPSS11. 5統(tǒng)計軟件對資料進 行分析。組間比較采用onewayAN0VA,進行Sl:udent-Newman-Keuls檢驗。
[004引3.試驗結(jié)果；如表所示：
[0049] 由表1可知；梅尼埃病模型組豚鼠的耳蝸蝸管面積與總面積比值與正常對照組比 較，有非常顯著地差異（p<0.01 )，具有統(tǒng)計學(xué)意義（p<0.01 )。表明梅尼埃病模型建立成功。
[0050] 實施例2;了苯獻對豚鼠梅尼埃病的治療作用或預(yù)防作用 1.動物及模型的制備；健康豚鼠，活動敏捷，耳廓反應(yīng)靈敏，雌雄各半，質(zhì)量200~250g。 共70只； 其中的60只；按照實施例1的方法制備梅尼埃病動物模型； 其中的10只；腹腔注射等體積生理鹽水，作為正常對照組。
[0051] 2.藥物；將了苯獻、左旋了苯獻、右旋了苯獻溶于大豆油中。
[0052] 3.分組及給藥： (1) 正常對照組；等量生理鹽水滴耳； (2) 梅尼埃病模型組；梅尼埃病動物模型10只，等量溶媒(大豆油）滴耳； (3) 了苯獻25mg/kg;梅尼埃病動物模型10只，每日給予了苯獻25mg/kg滴耳，分Η次 給予； (4) 了苯獻50mg/kg;梅尼埃病動物模型10只，每日給予了苯獻50mg/kg滴耳，分Η次 給予； (5) 了苯獻lOOmg/kg;梅尼埃病動物模型10只，每日給予了苯獻lOOmg/kg滴耳，分Η 次給予； (6) 左旋了苯獻50mg/kg;梅尼埃病動物模型10只，每日給予了苯獻50mg/kg滴耳，分 Η次給予； (7) 右旋了苯獻50mg/kg;梅尼埃病動物模型10只，每日給予了苯獻50mg/kg滴耳，分 Η次給予； 實驗期間動物自由進食、飲水。
[0053] 給藥2周后進行評價。
[0054] 4.評價方法；按照"建立標準梅尼埃病膜迷路積水豚鼠模型方法實驗研究"（中醫(yī) 學(xué)報，2010年11月第6期，1124~1126頁)中的方法，進行手術(shù)后制作標本，計算各組豚鼠耳 蝸蝸管面積與總面積比值。
[00巧]5.統(tǒng)計學(xué)處理；數(shù)據(jù)W均數(shù)+標準差0表示，應(yīng)用SPSS11. 5統(tǒng)計軟件對資料進 行分析。組間比較采用onewayAN0VA,進行Sl:udent-Newman-Keuls檢驗。。
[0056] 6.試驗結(jié)果；耳蝸蝸管面積與總面積比值結(jié)果如下表所示：
[0057] 與正常對照組比較，梅尼埃病模型組的耳蝸蝸管面積與總面積比值顯著升高，具 有非常顯著地差異（P<〇. 01)。
[005引 了苯獻給藥能顯著減降低耳蝸蝸管面積與總面積比值，與模型對照相比，低劑量 組（25mg/kg)具有顯著性差異（P<0. 05)，中劑量組（50mg/kg)、高劑量組（lOOmg/kg)具有非 常顯著地差異（P<0. 01)。說明了苯獻對梅尼埃病具有治療作用。
[0059] 左旋了苯獻給藥能顯著降低梅尼埃豚鼠的耳蝸蝸管面積與總面積比值，與模型對 照相比，具有非常顯著地差異（P<〇. 01)，說明左旋了苯獻對梅尼埃病具有治療作用。與相 同劑量的了苯獻組相比，具有顯著地差異（P<〇. 05)，說明與（消旋）了苯獻相比，左旋了苯獻 對梅尼埃病的治療效果更好。
[0060] 右旋了苯獻給藥能降低梅尼埃豚鼠的耳蝸蝸管面積與總面積比值，與模型對照相 比，不具有顯著地差異（P〉〇. 05)，說明右旋了苯獻對梅尼埃病不具有治療作用。與相同劑 量的（消旋）了苯獻組相比，具有顯著地差異（P<〇. 01)，說明與了苯獻相比，右旋了苯獻對 梅尼埃病的治療效果較差。
[0061] 綜上所述，消旋了苯獻、左旋了苯獻能夠顯著地降低梅尼埃豚鼠的耳蝸蝸管面積 與總面積比值，對梅尼埃病具有治療作用，相同劑量下，左旋了苯獻治療效果優(yōu)于消旋了苯 獻。
[0062] 實施例3;了苯獻衍生物對豚鼠梅尼埃病的治療作用或預(yù)防作用 1.動物及模型的制備；健康豚鼠，活動敏捷，耳廓反應(yīng)靈敏，雌雄各半，質(zhì)量200~250g。 共50只； 其中的40只；按照實施例1的方法制備梅尼埃病動物模型； 其中的10只；腹腔注射等體積生理鹽水，作為正常對照組。
[0063] 2.藥物；將藥物溶于生理鹽水中。
[0064] 3.分組及給藥： (1) 正常對照組；等量生理鹽水滴耳； (2) 梅尼埃病模型組；梅尼埃病動物模型10只，等量生理鹽水滴耳； (3) 2- ( α-居基戊基）苯甲酸(結(jié)構(gòu)式如下式所示）lOOmg/kg;每日給予lOOmg/kg滴 耳，分Η次給予；
(4) 2-(α-居基戊基)苯甲酸鐘鹽(結(jié)構(gòu)式如下式所示）l〇〇mg/kg，每日給予lOOmg/kg 滴耳，分Η次給予；
(5) 2- ( α-正戊麗基)苯甲酸鐘鹽(結(jié)構(gòu)式如下式所示）lOOmg/kg，每日給予lOOmg/kg 滴耳，分Η次給予；
[0065] 實驗期間動物自由進食、飲水。
[0066] 給藥2周后進行評價。
[0067] 4.評價方法；按照"建立標準梅尼埃病膜迷路積水豚鼠模型方法實驗研究"（中 醫(yī)學(xué)報，2010年11月第6期，1124~1126頁)中的方法，進行手術(shù)后制作標本，計算各組豚鼠 耳蝸蝸管面積與總面積比值。
[0068] 5.統(tǒng)計學(xué)處理；數(shù)據(jù)W均數(shù)+標準差0表示，應(yīng)用SPSS11. 5統(tǒng)計軟件對資料進 行分析。組間比較采用one way AN0VA,進行Sl:udent-Newman-Keuls檢驗。。
[0069] 6.試驗結(jié)果巧蝸蝸管面積與總面積比值結(jié)果如下表所示：
[0070] 與正常對照組比較，梅尼埃病模型組的耳蝸蝸管面積與總面積比值顯著升高，具 有非常顯著地差異（P<〇. 01)。
[0071] 2- (α-居基戊基)苯甲酸能顯著減降低耳蝸蝸管面積與總面積比值，與模型對照 相比，具有非常顯著地差異（Ρ<〇. 01)。說明2- (α-居基戊基）苯甲酸對梅尼埃病具有治 療作用。
[0072] 2- (α-居基戊基)苯甲酸鐘鹽能顯著減降低耳蝸蝸管面積與總面積比值，與模型 對照相比，具有非常顯著地差異（Ρ<〇. 01)。說明2- (α-居基戊基）苯甲酸鐘鹽對梅尼埃 病具有治療作用。
[0073] 2- (α-正戊麗基）苯甲酸鐘鹽給藥能降低梅尼埃豚鼠的耳蝸蝸管面積與總面積 比值，與模型對照相比，不具有顯著地差異（Ρ〉〇. 05)，說明2- (α-正戊麗基）苯甲酸鐘鹽 對梅尼埃病不具有治療作用。
【主權(quán)項】
1. 丁苯酞或其衍生物在制備治療或預(yù)防梅尼埃病的藥物中的應(yīng)用。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述丁苯酞為消旋丁苯酞、左旋丁苯酞。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述衍生物為3- (3' -羥基）-丁苯酞、 3-羥基-3-丁苯酞、2- (α-羥基戊基）苯甲酸。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述衍生物為在體內(nèi)代謝為丁苯酞、 3- (3'-羥基）-丁苯酞、3-羥基-3-丁苯酞、2- (ct-羥基戊基）苯甲酸的化合物。5. 根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的衍生物為消旋體、左旋體、右旋 體。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述衍生物結(jié)構(gòu)式如式I所示：其中A為C2-C8烷基、C2-C8烯烴基、C 2-C8炔烴基、苯基或取代苯基、芳雜環(huán)或取代芳雜 環(huán)；所述取代苯基被1個或多個選自于羥基、C1-C6烷基、C ^(^烷氧基、-CH=CHCOO (CH2) n， n=2-6取代的苯基，各取代基可以相同或不同；所述芳雜環(huán)為1至4個雜原子的5至7元芳 香環(huán)，所述雜原子獨立的選自0、S或N ;所述取代芳雜環(huán)可任選被1個或多個選自于C1-C6 烷基、C1-C6烷氧基或鹵素取代，各取代基可以相同或不同； R為二甲胺、二乙胺、吡咯、哌啶、嗎啉、哌嗪、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、N-異丙基哌嗪、 N-苯基哌嗪、N-芐基哌嗪或N-叔丁氧羰基哌嗪。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述衍生物包括[2- (1-嗎啉基乙酰氧） 正戊基]苯甲酸-(2-甲氧基-4-[2- (4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]}苯酯、[2- (1-哌 陡基乙醜氧）正戊基]苯甲酸_ ( 2-甲氧基_4-[2_ (4-硝氧丁氧撰基）乙烯基]}苯酯、 [2- (1-二乙胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-(2-甲氧基-4-[2- (4-硝氧丁氧羰基）乙烯 基]}苯酯、[2-(卜二乙胺基乙醜氧）正戊基]苯甲酸-4_ [2- (4-硝氧丁氧撰基）乙烯 基]苯酯、[2-(卜嗎啉基乙醜氧)正戊基]苯甲酸-4_[2- (4-硝氧丁氧撰基)乙烯基]苯 酯、[2- (1-二乙胺基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-(4-硝氧）丁酯、[2- (1-嗎啉基乙酰氧） 正戊基]苯甲酸-(4-硝氧)丁酯、[2- (1-哌啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸-(4-硝氧)丁 酯、[2- (1-二乙胺基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-[4- (2-硝氧乙基）]苯酯、[2- (1-哌啶 基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-[4- (2-硝氧乙基）]苯酯、[2- (1-嗎啉基乙酰氧）正戊基] 苯甲酸-[4- (2-硝氧乙基）]苯酯。8. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述衍生物為3- (3羥基)-丁苯酞酯 及鹽；優(yōu)選 3_ (3 ' -甘氨酸酯）-丁苯酞或其鹽酸鹽：3-(3琥珀酸酯）-丁苯酞或其鈉鹽：3_ (3磷酸）-丁苯酞或其二鈉鹽：9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述衍生物結(jié)構(gòu)式如式II所示：其中，M為鉀離子、鈉離子、鋰離子、鈣離子、鎂離子、鋅離子、N，N-二芐基乙二胺，n=l或 n=2〇
【專利摘要】本發(fā)明一方面提供了一種丁苯酞的新用途，涉及丁苯酞或其衍生物在制備治療或預(yù)防梅尼埃病的藥物中的用途。
【IPC分類】A61K31/222, A61P27/16, A61P1/08, A61K31/365, A61K31/192, A61K31/665
【公開號】CN105412077
【申請?zhí)枴緾N201410626798
【發(fā)明人】牛鋒, 齊軍彩, 韓春景, 趙楠, 井亞坤
【申請人】石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年3月23日
【申請日】2014年11月10日