1] 下苯獻給藥能顯著降低受損神經元個數，表明下苯獻能夠顯著改善神經損傷程 度，與腦震蕩模型組相比，消旋下苯獻、下苯獻與丹參的組合物、Ti02納米化的下苯獻能顯 著降低受損神經元個數，具有非常顯著的差異（P<〇. 01)，說明下苯獻對腦震蕩具有治療作 用。
[0072]Ti02納米化的下苯獻能顯著降低受損神經元個數，表明Ti02納米化的下苯獻能 夠顯著改善神經損傷程度，與相同劑量的消旋下苯獻相比，具有非常顯著的差異（P<〇. 01)， 說明與(消旋）下苯獻相比，Ti02納米化的下苯獻對腦震蕩的治療效果更好。
[0073] 下苯獻與丹參的組合物能顯著降低受損神經元個數，表明下苯獻與丹參的組合物 能夠顯著改善神經損傷程度，與相同劑量的消旋下苯獻相比，具有顯著的差異（P<〇. 05或 P<0. 01)，說明與（消旋）下苯獻相比，下苯獻與丹參的組合物對腦震蕩的治療效果更好；其 中重量比為1:0. 625的下苯獻與丹參的組合物(下苯獻40mg/kg+丹參25mg/kg)的效果更 好。
[0074] 2. 3腦組織含水量
〇
[007引 由表3可知：與正常對照組比較，腦震蕩模型組的腦組織含水量顯著升高，表明腦 震蕩發(fā)生后，腦水腫情況嚴重，具有非常顯著地差異（P<0. 01 )。
[0076] 下苯獻給藥能顯著降低腦組織含水量，表明下苯獻能夠顯著改善腦水腫程度，與 腦震蕩模型組相比，消旋下苯獻、下苯獻與丹參的組合物、Ti02納米化的下苯獻能顯著降低 腦組織含水量，具有非常顯著的差異（P<〇. 01 )，說明下苯獻對腦震蕩具有治療作用。
[0077]Ti02納米化的下苯獻能顯著降低腦組織含水量，表明Ti02納米化的下苯獻能夠 顯著改善腦水腫程度，與相同劑量的消旋下苯獻相比，具有非常顯著的差異（P<〇. 01)，說明 與(消旋）下苯獻相比，Ti02納米化的下苯獻對腦震蕩的治療效果更好。
[0078] 下苯獻與丹參的組合物能顯著腦組織含水量，表明下苯獻與丹參的組合物能夠顯 著改善腦水腫程度，與相同劑量的消旋下苯獻相比，具有顯著的差異（P<〇. 05或P<0. 01)， 說明與（消旋）下苯獻相比，下苯獻與丹參的組合物對腦震蕩的治療效果更好；其中重量比 為1:0. 625的下苯獻與丹參的組合物(T苯獻40mg/kg+丹參25mg/kg)的效果更好。
[0079] 實施例6:下苯獻衍生物對腦震蕩的治療作用或預防作用 1.動物及模型的制備： 1. 1動物模型制備： 清潔級成熟雄性大鼠100只，體重200-300g;室溫下urc±rc)常規(guī)飼養(yǎng)，自由飲 食，明暗周期各半（1化/1化)，環(huán)境適應兩周后，其80只進行腦震蕩模型的制備，另外20 只作為正常對照組； 腦震蕩模型的制備；同實施例1。
[0080] 1. 2分組及給藥： (1) 正常對照組：等量生理鹽水灌胃； (2) 腦震蕩模型組：腦震蕩動物模型20只，等量生理鹽水灌胃； (3) 2- (α-徑基戊基）苯甲酸（結構式如下式所示）40mg/kg:腦震蕩動物模型20只， 分別于制備模型后8小時、12小時時刻分別給予40mg/kg灌胃，制備模型24小時后處死，進 行檢測； (4) 2- (α-徑基戊基）苯甲酸鐘鹽(結構式如下式所示）40mg/kg，腦震蕩動物模型20 只，分別于制備模型后8小時、12小時時刻分別給予40mg/kg灌胃，制備模型24小時后處 死，進行檢測； (5) 2- (α-正戊酬基）苯甲酸鐘鹽(結構式如下式所示）40mg/kg，腦震蕩動物模型20 只，分別于制備模型后8小時、12小時時刻分別給予40mg/kg灌胃，制備模型24小時后處 死，進行檢測。
[0081] 2.評價方法：同實施例1。
[0082] 統(tǒng)計學處理：同實施例1。
[008引試驗結果： 4. 1大鼠BBB通透性
血腦屏障的完整性在腦震蕩病理生理過程中發(fā)揮重要作用，血腦屏障通透性增高造 成毛細血管內血漿蛋白與水分滲出引起腦組織細胞外液含量增加，從而引起血管源性腦水 腫。
[0084] 由表4可知：與正常對照組比較，腦震蕩模型組的邸A含量顯著升高，腦震蕩發(fā)生 后，BBB的通透性顯著提高，具有非常顯著地差異（P<0. 01 )。
[0085] 2- (α-徑基戊基）苯甲酸給藥能顯著降低邸A含量，表明2- (α-徑基戊基）苯 甲酸能夠顯著降低ΒΒΒ的通透性，與腦震蕩模型組相比，具有顯著地差異（Ρ<0. 01)，說明 2- (α-徑基戊基）苯甲酸對腦震蕩具有治療作用。
[0086] 2-(α-徑基戊基)苯甲酸鐘鹽給藥能顯著降低邸A含量，表明2-(α-徑基戊基)苯 甲酸鐘鹽能夠顯著降低ΒΒΒ的通透性，與腦震蕩模型組相比，具有顯著地差異（Ρ<0. 01)， 說明2- (α-徑基戊基）苯甲酸鐘鹽對腦震蕩具有治療作用。
[0087] 2- (α-正戊酬基）苯甲酸鐘鹽給藥能降低邸A含量，與腦震蕩模型組相比，不具 有顯著地差異（P〉0. 05)，說明2- (α-正戊酬基）苯甲酸鐘鹽對腦震蕩不具有治療作用。 [008引 4. 2受損神經元個數的測定
[008引由表5可知：與正常對照組比較，腦震蕩模型組的受損神經元個數顯著升高，表明 腦震蕩發(fā)生后，神經損傷程度顯著嚴重，具有非常顯著地差異（Ρ<0. 01 )。
[0090] 2- (α-徑基戊基)苯甲酸給藥能顯著減少受損神經元個數，表明2- (α-徑基戊 基）苯甲酸能夠顯著改善神經損傷程度，與腦震蕩模型組相比，具有顯著地差異（Ρ<〇. 01 )， 說明2- (α-徑基戊基）苯甲酸對腦震蕩具有治療作用。
[0091] 2-(α-徑基戊基)苯甲酸鐘鹽給藥能顯著減少受損神經元個數，表明2-(α-徑 基戊基）苯甲酸鐘鹽能夠顯著改善神經損傷程度，與腦震蕩模型組相比，具有顯著地差異（ Ρ<0. 01)，說明2-(α-徑基戊基）苯甲酸鐘鹽對腦震蕩具有治療作用。
[0092] 2-(α-正戊酬基)苯甲酸鐘鹽給藥能減少受損神經元個數，與腦震蕩模型組相比， 不具有顯著地差異（Ρ〉〇. 05)，說明2- (α-正戊酬基）苯甲酸鐘鹽對腦震蕩不具有治療作 用。
[0093] 2. 3腦組織含水量
[0094] 由表6可知：與正常對照組比較，腦震蕩模型組的腦組織含水量顯著升高，表明 腦震蕩發(fā)生后，腦水腫情況嚴重，具有非常顯著地差異（P<〇. 01 )。
[0095] 2- (α-徑基戊基)苯甲酸給藥能顯著降低腦組織含水量，表明2- (α-徑基戊基） 苯甲酸能夠顯著改善腦水腫程度，與腦震蕩模型組相比，具有顯著地差異（Ρ<〇. 01)，說明 2- (α-徑基戊基）苯甲酸對腦震蕩具有治療作用。
[0096] 2- (α-徑基戊基)苯甲酸鐘鹽給藥能降低腦組織含水量，表明2- (α-徑基戊基） 苯甲酸鐘鹽能夠顯著改善腦水腫程度，與腦震蕩模型組相比，具有顯著地差異（？<0.0〇， 說明2- (α-徑基戊基）苯甲酸鐘鹽對腦震蕩具有治療作用。
[0097] 2- (α-正戊酬基）苯甲酸鐘鹽給藥能降低腦組織含水量，與腦震蕩模型組相比， 不具有顯著地差異（ρ〉〇. 05)，說明2- (α-正戊酬基）苯甲酸鐘鹽對腦震蕩不具有治療作 用。
【主權項】
1. 丁苯酞或其衍生物在制備治療或預防腦震蕩的藥物中的應用。2. 含有丁苯酞或其衍生物的組合物在制備治療或預防腦震蕩藥物中的應用。3. 根據權利要求2所述的應用，其特征在于，所述的組合物可以為丁苯酞與丹參的組 合物、二氧化鈦納米化的丁苯酞組合物。4. 根據權利要求1或2所述的應用，其特征在于，所述丁苯酞為消旋丁苯酞、左旋丁苯 酞。5. 根據權利要求1或2所述的應用，其特征在于，所述衍生物為3- (3' -羥基）-丁苯 酞、3-羥基-3-丁苯酞、2- (α-羥基戊基）苯甲酸。6. 根據權利要求1或2所述的應用，其特征在于，所述衍生物為在體內代謝為丁苯酞、 3- (3'_羥基）-丁苯酞、3-羥基-3-丁苯酞、2- (α-羥基戊基）苯甲酸的化合物。7. 根據權利要求7所述的應用，其特征在于，所述的衍生物為消旋體、左旋體、右旋體。8. 根據權利要求7所述的應用，其特征在于，所述衍生物結構式如式II所示：其中，M為鉀離子、鈉離子、鋰離子、鈣離子、鎂離子、鋅離子、N，N-二芐基乙二胺，η=1或 n=2〇9. 一種權利要求3所述的二氧化鈦納米化的丁苯酞組合物的制備方法，其特征在于， 包括如下步驟： (1) 將助熔劑溶于水中，加入丁苯酞；攪拌溶解至溶液澄清； (2) 將二氧化鈦納米管加入步驟（1)所述溶液中，超聲波分散，將丁苯酞載入二氧化 鈦納米管中； (3) 將步驟（2)得到的溶液冷凍干燥，得到二氧化鈦納米化的丁苯酞組合物。10. 如權利要求9所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中所述的助熔劑羥丙 基-β-環(huán)糊精、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯；所述的丁苯酞、助熔劑、水的重量比為 1:2~80:50~400 ;步驟（2)中，所述的二氧化鈦納米管的步驟（1)中丁苯酞的重量比為2~10 (二氧化鈦納米管）：1 (丁苯酞）；所述的超聲波分散時間不少于30min。
【專利摘要】本發(fā)明一方面提供了一種丁苯酞的新用途，涉及丁苯酞或其衍生物在制備治療或預防意外事故引發(fā)的腦震蕩的藥物中的用途。
【IPC分類】A61K47/02, A61K31/365, A61P25/00, A61K31/192
【公開號】CN105412078
【申請?zhí)枴緾N201510370514
【發(fā)明人】牛鋒, 黃慭, 齊軍彩, 王丹, 焦魁良
【申請人】石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年3月23日
【申請日】2015年6月30日