用于心衰輔助治療的生理性水合海藻酸鹽水凝膠及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及海藻酸鹽水凝膠領(lǐng)域，尤其設(shè)及一種用于屯、衰輔助治療的生理性水合 海藻酸鹽水凝膠及其制備方法
【背景技術(shù)】
[0002] 屯、力衰竭簡(jiǎn)稱屯、衰，是指由于屯、臟的收縮功能和舒張功能發(fā)生障礙，靜脈回血不 能充分排出屯、臟，導(dǎo)致靜脈系統(tǒng)血液渺積，動(dòng)脈系統(tǒng)血液灌注不足，從而引起的屯、臟循環(huán)障 礙。屯、衰的惡化及病理性重構(gòu)的一個(gè)主要表現(xiàn)便是左屯、室形態(tài)及結(jié)構(gòu)的改變，如屯、室擴(kuò)張、 肥大、球形膨大，而運(yùn)些又進(jìn)一步加劇患者臨床病癥的惡化。對(duì)于屯、衰患者而言，目前的屯、 衰治療手段選擇非常有限，藥物治療是目前治療屯、衰較為緩和的標(biāo)準(zhǔn)策略，但無(wú)法遏制左 室功能的持續(xù)衰減；屯、臟復(fù)律除顫器（ICD)、屯、臟再同步化治療（CRT)等理療方式存在價(jià)格 昂貴、持續(xù)療效時(shí)間短等因素；而最終的屯、臟移植更是存在供體來(lái)源有限、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高、多 種臨床并發(fā)癥等局限，使其難W普及推廣。因此，如何有效減輕或阻止屯、室的惡性擴(kuò)張是醫(yī) 療領(lǐng)域面臨的重大挑戰(zhàn)，急需創(chuàng)新醫(yī)療器械極其對(duì)應(yīng)的治療方法。
[0003] 海藻酸鹽水凝膠是一種水狀膠體的多糖，被抑A認(rèn)為是安全的，已廣泛用于藥物、 化妝品W及食品工業(yè)中。通過(guò)細(xì)胞毒性、誘變性、溶血、刺激或致敏性等方面的測(cè)試，超純海 藻酸鹽水凝膠被確認(rèn)是惰性、不會(huì)引起免疫反應(yīng)并具有高度生物相容性的生物材料。此外， 作為"假體支架"，海藻酸鹽水凝膠具有良好的動(dòng)力學(xué)性能，和屯、肌組織的功能類似，可長(zhǎng)期 存在于填充部位而不被有機(jī)體組織降解。目前已有研究顯示，在晚期屯、臟衰竭患者的左屯、 室擴(kuò)大，植入Algisy^LVR(海藻酸鹽水凝膠）可W安全地在患者體內(nèi)運(yùn)行，并有效改善屯、 臟功能及健康狀況。廣泛的臨床前研究表明Algis^-LVR有效降低屯、肌壁張力，同時(shí)可W 改善屯、臟收縮力和氧的吸收，降低屯、室壓力，顯著提升屯、臟功能。運(yùn)類用于治療屯、衰的海藻 酸鹽水凝膠是在無(wú)菌體系下，將海藻酸鋼體系與海藻酸巧體系分別灌裝于注射器或傳輸系 統(tǒng)中，通過(guò)Ξ通針頭混勻；由于水溶性的海藻酸鋼在和難溶的海藻酸巧接觸后交聯(lián)形成了 膠體，而其間的水分子的流動(dòng)收到了抑制，產(chǎn)生了含水量較高的凝膠，在穩(wěn)定一段時(shí)間后便 可直接注射至屯、室壁內(nèi)。
[0004] 海藻酸鹽水凝膠體系交聯(lián)前兩組分一一海藻酸鋼體系和海藻酸巧體系混合后水 凝膠體系滲透壓可通過(guò)調(diào)節(jié)使其與普通生理性液體擁有相等的滲透壓，W達(dá)到與周?chē)?性液體等滲。一般而言，在醫(yī)療上常用的等滲溶劑為生理鹽水、葡萄糖溶液、甘露醇溶液，等 滲溶液濃度在280~320mmol/L。Algisy^LVR采用甘露醇溶液來(lái)調(diào)節(jié)海藻酸鹽水凝膠體 系的滲透壓。但考慮到海藻酸鋼體系中，已經(jīng)存在鋼離子，為使體系簡(jiǎn)單有效，本專利采用 氯化鋼溶液調(diào)節(jié)體系滲透壓，達(dá)到與屯、肌環(huán)境等滲的目的。另一方面，在最終的海藻酸鹽水 凝膠體系中，除了游離的鋼離子，還有膠體中親水并未與巧離子交聯(lián)的簇酸根離子（其數(shù) 量與鋼離子等同）。在此條件下，加入氯化鋼調(diào)節(jié)凝膠體系中的溶質(zhì)，可達(dá)到制備等滲體系 的目的，可用鋼離子濃度來(lái)代表整個(gè)體系的滲透壓，因此最終體系應(yīng)需滿足鋼離子濃度在 140 ~160mmol/L范圍內(nèi)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題在于，改進(jìn)現(xiàn)有技術(shù)上的配方，提供一種用于屯、衰輔助 治療的生理性水合海藻酸鹽水凝膠，其能夠在生理環(huán)境下有生物相容性、長(zhǎng)期替代、模擬生 物組織的功能。
[0006] 本發(fā)明要解決的另一個(gè)技術(shù)問(wèn)題在于，提供一種用于屯、衰輔助治療的生理性水合 海藻酸鹽水凝膠的制備方法，該方法制備出生理性水合海藻酸鹽水凝膠直接注射進(jìn)屯、室 壁，填充并模擬屯、肌成為屯、室壁的一部分，應(yīng)與接觸的屯、肌細(xì)胞可達(dá)到滲透平衡，W確保其 機(jī)械性能不會(huì)改變且不對(duì)屯、肌細(xì)胞造成傷害。
[0007] 本發(fā)明解決其技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是：提供一種用于屯、衰輔助治療的生理 性水合海藻酸鹽水凝膠，其中：該海藻酸鹽水凝膠包括海藻酸鋼體系和海藻酸巧體系，其體 積比為：7 :9~9 :7;海藻酸鋼體系和海藻酸巧體系混合后的海藻酸鹽水凝膠體系中，鋼離 子的濃度為Cmmol/l，其中140處<160。
[0008] 更進(jìn)一步地，：所述的海藻酸鋼體系中，海藻酸鋼的含量為：0.5~5%w/w。
[0009] 更進(jìn)一步地，所述的海藻酸鋼的分子式是（CeHyNaO山。
[0010] 更進(jìn)一步地，所述的海藻酸巧體系中，海藻酸巧的含量為：1~5%w/w。
[0011] 更進(jìn)一步地，所述的海藻酸巧的分子式是（Ci2Hi4〇i2Ca)x。
[0012] 更進(jìn)一步地，所述的海藻酸鋼體系和海藻酸巧體系中，還包含氯化鋼溶液。
[0013] 本發(fā)明還提供一種用于屯、衰輔助治療的生理性水合海藻酸鹽水凝膠的制備方法， 包括W下步驟：
[0014] (1)海藻酸鋼體系制備：在無(wú)菌條件下，將無(wú)菌無(wú)熱原的計(jì)算量的海藻酸鋼溶解 于注射用水中，在室溫下充分溶解，另將無(wú)菌無(wú)熱源的計(jì)算量的氯化鋼溶解在注射用水中， 在室溫下充分溶解，將上述二者混合，根據(jù)濃度要求定容至規(guī)定體積；
[0015] (2)海藻酸巧體系的制備：在無(wú)菌條件下，將無(wú)菌無(wú)熱源的計(jì)算量的海藻酸巧均 勻分散在注射用水中，在室溫下分散均勻，根據(jù)濃度要求定容至規(guī)定體積；
[0016] (3)海藻酸鋼體系與海藻酸巧體系的交聯(lián)：在無(wú)菌條件下，將制備的上述海藻酸 鋼體系和海藻酸巧體系按照體積比7 :9~9 :7分別灌裝到無(wú)菌注射器或傳輸系統(tǒng)中，海藻 酸鋼體系和海藻酸巧體系混合后的海藻酸鹽水凝膠體系中鋼離子的濃度為Cmmol/l，其中 140<六160,再通過(guò)Ξ通注射器混勻并連接于注射針頭管中注射，在室溫平衡20~50min可 形成穩(wěn)定的水凝膠。
[0017] 更進(jìn)一步地，上述步驟（1)中，海藻酸鋼的含量為：0.5~5%w/w。
[0018] 更進(jìn)一步地，上述步驟（2)中，海藻酸巧的含量為：1~5%w/w。
[0019] 本發(fā)明的有益效果在于，通過(guò)按規(guī)定體積比的海藻酸鋼體系和海藻酸巧體系進(jìn)行 交聯(lián)，得到鋼離子的濃度為140~160mmol/L水合性海藻酸鹽水凝膠，其能夠在生理環(huán)境下 有生物相容性、長(zhǎng)期替代、模擬生物組織的功能，本發(fā)明的海藻酸鹽水膠可直接注射進(jìn)屯、室 壁，填充并模擬屯、肌成為屯、室壁的一部分，應(yīng)與接觸的屯、肌細(xì)胞可達(dá)到滲透平衡，W確保其 機(jī)械性能不會(huì)改變且不對(duì)屯、肌細(xì)胞造成傷害。
【具體實(shí)施方式】
[0020] W下是本發(fā)明的較佳實(shí)施例作詳細(xì)說(shuō)明。
[0021] 本發(fā)明實(shí)施例提供一種用于屯、衰輔助治療的生理性水合海藻膠，其中：該海藻酸 鹽水凝膠包括海藻酸鋼體系和海藻酸巧體系，所述的海藻酸鋼體系中，海藻酸鋼的含量為： 0.5~5%w/w，海藻酸巧體系中，海藻酸巧的含量為：1~5%w/w;海藻酸鋼體系和海藻酸 巧體系的體積比為：7 :9~9 :7 ;海藻酸鋼體系和海藻酸巧體系混合后的海藻酸鹽水凝膠 體系中，鋼離子的濃度為cmmol/l，其中140<六160。
[002引本發(fā)明實(shí)施例中，所述的海藻酸鋼的分子式是似Η術(shù)a0e),，其中一個(gè)單元結(jié)構(gòu) 術(shù)a0e的分子量是198. 01，若海藻酸鋼體系的濃度為X%w/w時(shí)，在該體系中由海藻酸鋼 貢獻(xiàn)的鋼離子摩爾濃度便為
[0023] 實(shí)施例1
[0024] 本實(shí)施例當(dāng)海藻酸鋼溶液濃度小于3. 1 %w/w時(shí)（x<3. 1，當(dāng)X= 3. 1時(shí)，此時(shí)海 藻酸鋼體系在不加氯化鋼的情況下，鋼離子濃度已超過(guò)160mmol/L)，W氯化鋼為外加鋼源， 將海藻酸鋼體系和海藻酸巧體系的鋼離子濃度分別補(bǔ)足至規(guī)定濃度Cmmol/L(140<^160) 范圍內(nèi)，待二者交聯(lián)后，膠體中溶液的鋼離子濃度維持在Cmmol/l，可達(dá)到等滲的目的。此 時(shí)海藻酸鋼體系中海藻酸鋼濃度為X%w/w，氯化鋼濃度為y%w/w，要求體系內(nèi)鋼離子濃 度達(dá)到Cmmol/L。不考慮溶質(zhì)對(duì)整體體積產(chǎn)生的影響，那么海藻酸鋼貢獻(xiàn)的鋼離子濃度 為
氯化鋼貢獻(xiàn)的鋼離子濃度為出c2mmol/L
，則要滿足cl+c2 =c。在設(shè)定海藻酸鋼的濃度、規(guī)定總體鋼離子 濃度后，可W得到一升注射用水中所需海藻酸鋼、氯化鋼的量。另一方面，規(guī)定海藻酸巧體 系中海藻酸巧的濃度為Z%w/w，在海藻酸巧體系內(nèi)加入的氯化鋼為其體系內(nèi)所有鋼離子 來(lái)源，所加氯化鋼的濃度此時(shí)等同于海藻酸巧體系中鋼離子濃度并等同于海藻酸鋼體系中 鋼離子濃度Cmmol/l，由此可知一升水中所需氯化鋼的量，并可得到一升水中所需海藻酸 巧的量。至此，海藻酸鋼體系與海藻酸巧體系W適當(dāng)比例混合，而兩者體積比不會(huì)對(duì)最終膠 體中鋼離子濃度造成影響。
[00巧]本發(fā)明用于屯、衰治療的生理性水合海藻酸鹽水凝膠的制備方法如下。
[0026]第一步，設(shè)定海藻酸鋼體系中海藻酸鋼濃度為1 %w/w，海藻酸巧懸浮 液濃度為1. 5 %w/w，海藻酸鋼體系與海藻酸巧體系體積比為8:8,最終鋼離子 濃度為150mmol/L。根據(jù)解決方案一中所述，計(jì)算得在海藻酸鋼體系中海藻酸 鋼提供的鋼離子濃度i
，氯化鋼的濃度 為
需滿足cl+c2 = 150。可W計(jì)算得到y(tǒng) =0.568。根據(jù)W上條件，可計(jì)算得在一升注射用水中，需要加入海藻酸鋼的量為
，需要加入氯化鋼的量為
1另 一方面，設(shè)定海藻酸巧懸浮液濃度為1.5%w/w，計(jì)算得在一升注射用水中，需要加入的 氯化鋼的量為
，那么需要加入的海藻酸巧的量m4需要滿足海 藻酸巧濃度為
I得出需要加入海藻酸巧的量為m4 = 15. 362g〇
[0027]第二步，海藻酸鋼體系的制備。在無(wú)菌條件下，將無(wú)菌無(wú)熱原的計(jì)算量的海藻酸鋼 (10. 159g)溶解于少量注射用水中，在室溫下充分溶解，另將無(wú)菌無(wú)熱源的結(jié)算量的氯化鋼 巧.770g)溶解在少量注射用水中，在室溫下充分溶解，將上述二者混合，定容至1升。
[0028]第Ξ步，海藻酸巧體系的制備，在無(wú)菌條件下，將無(wú)菌無(wú)熱源的計(jì)算量的海藻酸巧 (15. 362g)均勻分散在少量注射用水中，在室溫下分散均勻，另外將無(wú)菌無(wú)熱原的計(jì)算量的 氯化鋼（8. 766g)溶