眼藥組合物、其制備方法及用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及眼科學(xué)領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及眼藥組合物、其制備方法和招關(guān)用 途。
【背景技術(shù)】
[0002] 干眼綜合征抑沒）也稱作平燥性角結(jié)膜炎化eratoconjuRctivitissicca)、平燥 性角膜炎化eratitissicca)或干眼病化erophthaiinia,)，它是臣淚液缺乏或淚液過量蒸 發(fā)而引起的淚液膜的嘗見眼稱疾病。這種疾病會引起俘隨有眼部不適癥狀的眼險間眼部表 面損傷。平暖的典型癥狀為平澀、灼燒感巧持續(xù)性劍激感。許多患有平眼的人可能會感到 輕微的不適，而不會導(dǎo)致長期影響。然而，如果狀況沒有改善或變得嚴(yán)重，就會導(dǎo)致眼睛損 傷，從而使視力受損，甚至失明。
[0003] 目前用于治療干眼的方案包括避免賴激性因素.，刺激并補充淚液.，提高淚液保持 力、化及暖臉清潔和消炎治巧。作為常用的方案，可通過全天施周人工淚液來補給眼部淚液 膜。淚液替代方案的例子包括使巧等滲緩沖鹽溶液和含有水溶性聚合物的水溶液，該水溶 性聚合物可使溶液更粘稠并因化不易于臣于淚液的沖洗作用而從眼睛中癒出。
[0004] 然而，在干眼的治療方面仍然存在很大的挑識性。有些淚液替代品里然暫時有 效，但通常需要在清醒時間重復(fù)施用，一般在一天內(nèi)施周十至二十次。這不僅不方便且耗 時，而且在至少預(yù)防平眼綜合征的出現(xiàn)方面也不是非常有效。雖然提高干眼產(chǎn)品的粘度可 能會延長該產(chǎn)品在眼中的持續(xù)時間，但是這種持續(xù)時!'司僅能超長至有限的程度。此外，粘 稠的眼藥滴劑有時不是人們所期望的，因為它們可能會粘住眼睛。例如參見中國專利文獻 CNi01057966A。有些淚液替代品是不透明的，園商不能在白天廳用。
[00妨]鑒于述內(nèi)容，希望提供這樣一種眼藥組合物，其能更好地減輕平眼的癥狀，并臣 使用起來是安全、便捷且經(jīng)濟的，并且/或者巧在白天使用而不會妨礙視力。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 發(fā)明目的
[0007] 因此，本發(fā)明的目的在于解決在現(xiàn)有技術(shù)中所面臨的問題中的至少一個或多個問 題。具體而言，本發(fā)明的目的在于提供-一種用于治療至少一種眼科疾病的眼藥組合物，例 如，所述眼科疾病為干眼綜合征、眼轟炎癥、黃斑囊樣水帥或青光眼等。本發(fā)明的目的還在 于提供用于朝備所述眼藥組合物的方法。本發(fā)明的目的還在于提供所述眼藥組合物的用 途。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]
[0009] 因此，本發(fā)明提供了一種眼藥組合物，其包含脂質(zhì)納米分散體（lipid nano-dispersion)與凝膠基質(zhì)的混合物，其中，所述臘質(zhì)納米分散體包含第一脂質(zhì)、第二黯 質(zhì)巧乳化劑；其中，所述第一臘質(zhì)作為起始原料固體購質(zhì)的形式存在，并且所述第二購質(zhì) 作為起始原料化液俸脂質(zhì)的形式存在。
[0010] 優(yōu)選地，所述固體黯質(zhì)包含黃凡±林和羊毛脂。 賄11] 更優(yōu)選地，黃凡+林和羊毛脂的重量比為（4-1的：1 ;迸一步優(yōu)選地，黃凡±林和 羊毛臘的重量比為8:?。
[0012] 優(yōu)選地，基于該膨藥組合物的總體積，眼藥組合物包含0, ! %~6% (W/V)的所述 第一臘質(zhì)：更優(yōu)選地，眼藥組合物包含0. 1%~0.5% (w/v)的所述第一黯質(zhì)。
[0013] 優(yōu)選遜，所述液體脂質(zhì)包含中鏈甘油Ξ釀、丙二醇二辛酸廳/二癸酸S旨、環(huán)烷基礦 物油、礦物油、麗麻油、麗麻油聚氧乙婦雕和氨化麗廓油聚氧乙婦雕中的至少一種厘優(yōu)選 地，所述液體脂質(zhì)包含中鏈哲油蘭鵬：進一步化選搖，所述中鏈甘油立廳包含辛酸/癸酸甘 油置醋。
[0014] 優(yōu)選地，基于該眼藥組合物的總體積，眼藥組合物包含0。1 %~10% (W/V)的所述 第_二臘質(zhì)厘優(yōu)選地，眼藥組合物包含〇.巧％~8% (w/v)的所述第二J旨質(zhì)。
[0015] 優(yōu)選地，所述郭化劑包含至少一種油相乳化劑，并且可任選地包含至少--種水相 乳化剤。
[0016] 優(yōu)選地，基于該眼藥組合物的總體積，眼藥鍾.合物包含0。1%~6% (W/V)的所述 至少一種油招乳化劑；更優(yōu)選地，眼藥組合物包含0. 2%~3. 5%Cw/v)的所述至少一種油 報郭化韻。
[0017] 優(yōu)選地，所述至少一種油相乳化謂包含蛋黃卵磯購.，大豆麟黯、TegoCare、氨化大 豆卵憐脂、Myverol和司盤（Span)中的至少一種厘優(yōu)選地，所述至少一種油相郭化劑包含 蛋黃卵磯購。
[0018] 優(yōu)選地，基于該膨藥組合物的總體積，眼藥組合物包含0, ! %~8% (W/V)的所述 至少-一種水相乳化刻：更優(yōu)選地，眼藥組合物包含〇。巧％~6% (w/v)的所述至少一種水精 乳化劑。 的〇!9] 優(yōu)選地，所述至少一種水招乳化誦包括泊洛沙姆1銷(PoloxameriS到、吐溫 (Tween)、膽酸鋼、脫氧膽酸鋼、化emphorEL和Solutoi營HS中的至少一種；更優(yōu)選地，所述 至少一種水相乳化剤包括泊洛沙姆188。
[0020] 優(yōu)選地，所述凝膠基質(zhì)包含分散于緩沖溶液中的凝膠形成劑：更優(yōu)選地，所述凝膠 基質(zhì)還包含保水潤。
[0021] 優(yōu)選地，所述凝膠形成誦包括聚乙締恥咯焼麗、聚丙婦酸驅(qū)和多纏中的至少一種； 更優(yōu)選地，所述凝膠形成劑包括聚藝婦啦咯焼鋼。
[0022] 優(yōu)選地，基于該眼藥組合物的總體積，眼藥紐合物包含0。2%~3% (w/v)的所述 凝膠形成劑；更優(yōu)造地，眼藥細合物包含1%~1.8% (W/V)的所述凝膠形成劑。
[0023] 優(yōu)選地，所述保水劑包括聚己二醇、甘油、透明質(zhì)酸、殼聚髓、硫酸軟骨素和透明質(zhì) 酸鏈中的至少--種；更化選地，所述保水剤包含甘油。
[0024] 優(yōu)選地，基于該眼藥組合物的總體巧，所述眼藥組合物包含0. 1 %~5% (W/V)的 所述保水剤；更優(yōu)選跑，所述眼藥細合物包含0.1%~3%(W/V)的所述保水劑。
[00巧]優(yōu)選地，所述緩沖溶液包含砸酸鹽緩沖溶液、變酸鹽緩沖溶液、吉佛氏緩褲溶液、 醋酸鋼--磯酸緩褲溶液、Atking分離緩沖溶液（AtidngandparURgbuffersolution)和 Feldman緩沖溶液中的至少一種；更優(yōu)選地，所述緩沖溶液包含刪酸鹽緩褲溶液。
[0026] 化選地，所述眼藥組含物的pH値在4~9的范圍內(nèi)；更優(yōu)選地，所述眼藥組合物的 pH值在6~9的范圍內(nèi)；進一步優(yōu)選地，所述眼藥組合物的pH值在6~8的范圍內(nèi)。
[0027] 優(yōu)選地，所述眼藥鍾.合物的購質(zhì)粒徑在20~500nm的范圍內(nèi)；更優(yōu)選地，所述眼藥 組合物的購質(zhì)粒徑在50~400mTi的范圈內(nèi)；迸一步優(yōu)選地，所述眼藥組合物的脂質(zhì)粒徑在 50~20〇Rm的范圍內(nèi)。
[0曰測優(yōu)選地，所述眼藥組合物的多分散指數(shù)（PolydispersityIndex)小于0。5 ;更優(yōu) 選地，所述暖藥組合物的多分散指數(shù)小于0. 4 ;進一步優(yōu)選地，所述眼藥組合物的多分散指 數(shù)小于0.3。
[0029] 優(yōu)選蛙，所述眼藥組合物的zeta電位在±5~日OmV的范圍兩；更優(yōu)選跑，所述眼 藥組合物的zeta電位在±10~40mV的范圍內(nèi)；迸一步優(yōu)選地，所述眼藥組合物的zeta電 位在±20~30mV的范圍內(nèi)。
[00說]優(yōu)選跑，所述眼藥組合物包含至少一種藥物；更優(yōu)選地，所述至少一種藥物包括 環(huán)抱菌素、他克莫司、氣比洛芬、曲安奈德、妥布霉素、雙氣潑尼醋和掛坦前列素中的至少一 種。
[003U 本發(fā)明的另一個方面在于提供了--種副備眼藥組合物的方法，其中，所述方法包 括；
[0032] 1)單獨副備脂質(zhì)納米分散體和凝膠基質(zhì)，
[003引其中，所述臘質(zhì)納米分散體的制備包括： 賄34] U將含有分散于有杖憐劑中的固體脂質(zhì)、液體黯質(zhì)和油相乳化劑的油稻分散體與 含有溶解于水中的水相乳化誦的水相溶液混合，從而得到預(yù)制IL狀液（pre-emulsion)，所 述油報分散體的濕度優(yōu)選為60?~90?，所述水精溶液的溫度化選為60?~90。所述混 合的時間優(yōu)選為3-10分錦；
[003引將所述預(yù)朝乳狀液巧勻化，所述均勻化優(yōu)選在500~1500己的壓為范圃內(nèi)遞 行6~20個循環(huán)；
[0036] iii)通過蒸發(fā)!涂去經(jīng)均勻化的預(yù)制郭珠液中的有機溶謁；化及
[0037] iv)固化所述預(yù)鄙乳獲液，W得到脂質(zhì)納米分散體，所述固化優(yōu)選地在15~30? 的溫度范圍內(nèi)進行10-60分鐘，并在冰浴T迸行日-30分鐘；并且
[0038] 其中，所述凝膠基質(zhì)的制備包括：將凝膠形成劑和保水劑分散在緩沖溶液中；W 及
[0039] II)將脂質(zhì)納米分散體與凝膠基質(zhì)混合。
[0040] 本發(fā)明的又一個方面提供了所述眼藥組合物的用途，所述屬途是用于制備屬W預(yù) 防或治療干眼綜合征、暇部炎癥、黃斑囊樣水帥或青光眼的藥物。
[0041] 本發(fā)明的又一方面提供了用于預(yù)蔭或治療干膨綜合征、眼部炎癥、黃斑囊樣水腫 或青光眼的眼藥組合物。 賄巧本發(fā)明的又一方面提供了一種周于治療患有或可能患有干眼綜合征、眼部炎癥、 黃斑囊樣水腫或青光眼的拇象的方法，所述方法包括向所述對象施用有效量的所述眼藥組 合物的步驟。
[0043] 附圖筒耍說明
[0044] 蔣^^實施例的方式并參照附匿對本發(fā)明的優(yōu)選實施方案進行說明，其中；
[004引S1示出了單因素實驗的結(jié)果，其中，圖1A示出了所測得的本發(fā)明的脂質(zhì)納米分 散體的鏈徑結(jié)果，并且圖1B示出了所測得的PDI的結(jié)果；
[0046] 匿2示出了黯質(zhì)納米分散體A-Μ的短期穩(wěn)定牲的研究結(jié)畏，其中，圏2A示出了所 測得的脂質(zhì)納米分散體Α--Μ的粒徑結(jié)果，并且圖2Β示出了所測得的PDI的結(jié)乘；
[0047] 圖3示出了黯質(zhì)納米分散體Κ的長鶏穩(wěn)定性的結(jié)果，其中，圏3Α示出了所測得的 購質(zhì)納米分散體Κ的鏈徑結(jié)果，并且圖3Β示出了所測得的PDI的結(jié)果；
[004引匿4示出了脂質(zhì)納米分散體Ν(左）和0(右）的外觀照片；
[0049] 匿5示出了本發(fā)明的制備方法的最佳結(jié)果，其中，圖5Α示化了所測得的本發(fā)明脂 質(zhì)納米分散俸的粒徑結(jié)果，圖漲示出了所測得的PDI的結(jié)果，并且圖5C示出了所測得的 zeta電位的結(jié)果；
[0050] 匿6示出了保濕劑對粒徑和PDI的影響，其中，圖6A示出了向本發(fā)明的購質(zhì)納米 分散體中加入保濕劑之后所測得的粒徑結(jié)果，W及圖邸示出了所測得的PDI的結(jié)果；
[0051]圖7示出了含有0, 2g固體脂質(zhì)的脂質(zhì)納米分散體與不同凝膠基質(zhì)的混合物的結(jié) 果，其中，圖7A示出了所測得的混合物在14天之內(nèi)的粒徑結(jié)果，化及圖7B示出了所測得的 PDI的結(jié)果；
[0052] 匿8示出了含有1. Og固體脂質(zhì)的脂質(zhì)納米分散體與不同凝膠基質(zhì)的混合物的結(jié) 果，其中，隱8A示出了所測得的混合物在14天之內(nèi)的粒徑結(jié)果，并且圖8B示出了所測得的 PDI的結(jié)果； 賄剖匿9示出了含有不同量的泊洛狄姆188、5%的PEG400或3%的甘油的脂質(zhì)納米 分散體的結(jié)果，其中，圖9/\示出了所測得的脂質(zhì)納米分散體在！3天兩的粒徑結(jié)果，W及圖 9B示出了所測得的PDI的結(jié)果；
[0054] 圖10示出了含有1. Og固體購質(zhì)的NDE0的粒徑分布；
[005引匿ii示出了含有L Og圍體購質(zhì)的N肥0的TEM照片，其中，上圖表示不含凝膠基 質(zhì)的LND顆粒，下圖表示混合有凝膠基質(zhì)的LND顆粒；
[0056] 隱12分韻示出了含有L Og SU0. 6g SL和0. 2g SL的NDE0的王個溶血實驗的結(jié) 果，其中，上圖示出了在培養(yǎng)時間為0.亂時拍攝的照片，下圖示出了在培養(yǎng)時間為細時拍 攝的照片，在各照片中，試管從左到右依次表示如表19中所巧的編號1至7的試管；
[0057] 匿13示出了破裂時罔值1]Τ)測試的結(jié)乘，其中，圖?3Α示出了空白組的結(jié)乘，圖 13Β示出了XLR組的結(jié)果，圖13C示出了A組的結(jié)果，圖1:詔示出了Β組的結(jié)果：?及圖！ 3Ε 示出了C組的結(jié)果：圖13中的星號表示各BUT值同與基線報比存在統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異； [005引匿14示出了角膜巧光素染色的結(jié)果，其中，匿14A示出了空白組的結(jié)果，圖14B巧 出了XLR組的結(jié)果，圖14C示出了A組的結(jié)果，圖141)示出了B組的結(jié)果點及圖14E示出 了C組的結(jié)果；圖14中的星號表示巧光素染色得分之間與基線相比存在統(tǒng)皆學(xué)上的顯著羞 異；拭及
[0059] 圖巧示出了歷史評估巧istori