釋，已經(jīng)對(duì)可通過構(gòu)造含有一定量具有高分子量和高粘度 的可溶脹緩釋劑的基質(zhì)型制劑來防止藥物迅速釋放的制劑類型進(jìn)行了大量研究。
[0017] 通常，用于緩釋的可溶脹劑是具有Ξ維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的親水聚合物，其中它們是物理 或化學(xué)上致密鍵合的，因此當(dāng)它們與水溶液發(fā)生接觸時(shí)在短時(shí)期內(nèi)變得溶脹并形成水合凝 膠，從而防止藥物速釋。然而，當(dāng)開發(fā)同時(shí)既具有利用可溶脹劑的胃滯留型緩釋又具有在初 始釋放時(shí)迅速釋放藥物的速釋二者的復(fù)合制劑時(shí)，存在的問題在于由于用于緩釋的可溶脹 劑的高粘度，導(dǎo)致供速釋的藥物的釋放延遲。
[0018] 為了解決運(yùn)些問題，國際申請(qǐng)No.PCT/EP2003/004472公開了多層片劑，其中各 藥物包含在不同的層中并在其間提供惰性層；韓國專利申請(qǐng)No. 10-2012-0120519也公開 了多層片劑，其中各藥物包含在不同的層中并在其間提供不包含藥物的中間層。
[0019] 上文公開的技術(shù)嘗試?yán)枚鄬悠瑒w系最小化藥物之間的物理和化學(xué)反應(yīng)，從而 允許改善穩(wěn)定性和有效釋放每種藥物。然而，多層片劑的缺點(diǎn)在于制造由至少Ξ層組成的 多層片劑導(dǎo)致在加工期間成分的顯著損失，增加了工作時(shí)間，并且由于額外的中間層還進(jìn) 一步增加了片劑質(zhì)量，從而使得難W將運(yùn)樣的技術(shù)應(yīng)用于高劑量的緩釋二甲雙脈制劑。
[0020] 同時(shí)，國際公布No.W0 03/026637公開了通過在控釋制劑上包被水不溶性聚合物 作為中間層同時(shí)在外層上包被速釋制劑而制造的復(fù)合制劑，且韓國專利No. 10-0705210公 開了其中在緩釋制劑上包被水溶性聚合物作為中間層同時(shí)在外層上包被速釋制劑的復(fù)合 制劑。運(yùn)些技術(shù)公開了包被位于兩種不同藥物之間的中間層并由此促進(jìn)物理和化學(xué)反應(yīng)的 最小化、改善穩(wěn)定性和減少片劑質(zhì)量。
[0021] 然而，因?yàn)樗籴屗幬飸?yīng)該包被在緩釋制劑之上，所W在溶解或分散所述速釋藥物 的過程期間所述活性成分的晶形可能改變，并且從商業(yè)方面也有問題，它難W在大規(guī)模生 產(chǎn)上通過包衣方法保障含量均勻性。另外，將所述技術(shù)應(yīng)用于作為活性成分W痕量包含在 上述專利的制劑中的那些組分可能是理想的。然而，運(yùn)些技術(shù)應(yīng)用于比較高劑量的藥物是 有局限的，因此將運(yùn)些技術(shù)應(yīng)用于單位制劑劑量lOmg到80mg的阿托伐他汀巧鹽制劑并不 理想。
[0022] 在運(yùn)些情況下，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的工作來開發(fā)能夠保障最佳穩(wěn)定性和釋放速 率的制劑，并且結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過由第一緩釋組合物和第二速釋組合物組成復(fù)合制劑，其中第 一緩釋組合物由含有二甲雙脈或其可藥用鹽和可溶脹聚合物的顆粒W及包圍所述顆粒的 水可溶性聚合物膜組成，而第二速釋組合物含有HMG-CoA還原酶抑制劑，通過防止活性成 分之間的物理和化學(xué)反應(yīng)同時(shí)保障在其中包含的各活性成分的穩(wěn)定釋放，可提供具有有效 改善的穩(wěn)定性的復(fù)合制劑，從而完成本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[002引[技術(shù)問題]
[0024] 本發(fā)明目的在于通過防止活性成分之間物理和化學(xué)反應(yīng)同時(shí)保障在其中包含的 各活性成分穩(wěn)定釋放，提供了具有有效改善的穩(wěn)定性的復(fù)合制劑，及其制備方法。
[00幼[技術(shù)解決方案]
[0026] 本發(fā)明的目的是提供含有治療非膜島素依賴型糖尿病等的二甲雙脈和用于治療 血脂異常等的他汀類藥物的藥物組合物。詳細(xì)地說，本發(fā)明設(shè)及有雙相體系的組合物，其通 過制備包被有水不溶性聚合物的顆粒，在初始階段能夠控制緩釋藥物的初始突釋同時(shí)在不 受高粘度可溶脹劑的影響下迅速釋放速釋藥物并且改善藥物穩(wěn)定性，所述顆粒含有二甲雙 脈或其可藥用鹽和可溶脹聚合物。
[0027] [發(fā)明的有利效果]
[0028] 根據(jù)本發(fā)明的藥物釋放控制系統(tǒng)通過共同使用可溶脹聚合物和水不溶性聚合物， 即使少量的聚合物也能通過雙重釋放控制來抑制初始突釋，提供改善的給藥便利和依從 性。此外，本發(fā)明的體系可通過在緩釋顆粒上使用水不溶性聚合物膜，來控制速釋的延遲。 根據(jù)本發(fā)明的藥物釋放控制系統(tǒng)因此提供有效的緩釋和速釋雙相體系。
【附圖說明】
[0029] 圖1顯示了在本發(fā)明的實(shí)施例1和2中制備的復(fù)合制劑與Glucophage策化? 500mg片劑的釋放試驗(yàn)結(jié)果。
[0030] 圖2顯示了在本發(fā)明的實(shí)施例1和2中制備的復(fù)合制劑與LipitorlOmg片劑的 釋放試驗(yàn)結(jié)果。
[003。 圖3顯示了在本發(fā)明的實(shí)施例3和4中制備的復(fù)合制劑與化estorlOmg片劑的 釋放試驗(yàn)結(jié)果。
【具體實(shí)施方式】
[0032] 下面將參考附圖更詳細(xì)地描述本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式。然而，本發(fā)明可W體現(xiàn)為 許多不同的形式，并且不應(yīng)該被解釋為被限于本文中提出的實(shí)施方式。準(zhǔn)確地說，提供運(yùn)些 實(shí)施方式W便使得本公開將是徹底的和完善的，并且將向本領(lǐng)域技術(shù)人員充分傳達(dá)本發(fā)明 的范圍。
[0033] 為了解決上述問題，本發(fā)明提供了復(fù)合制劑，其包括第一緩釋組合物，所述第一緩 釋組合物包括含有二甲雙脈或其可藥用鹽和可溶脹聚合物的顆粒W及包被所述顆粒的水 不溶性聚合物膜，
[0034] 和含有HMG-CoA還原酶抑制劑的第二速釋組合物。
[0035] 在本文中使用時(shí)，術(shù)語"第一緩釋組合物"是指含有二甲雙脈或其可藥用鹽的組合 物，能夠通過防止它的迅速釋放而將其長效釋放。為了緩釋，二甲雙脈或其可藥用鹽與可溶 脹聚合物一起形成顆粒，并且每個(gè)個(gè)體顆粒包被有水不溶性聚合物膜。
[0036] 在本文中使用時(shí)，術(shù)語"二甲雙脈"是指化學(xué)名稱為N，N-二甲基亞氨二碳亞胺二 胺（下式1)，其用作預(yù)防或治療非膜島素依賴型糖尿病的治療劑。
[0037] [式 1]
[0038]
[0039] 二甲雙脈可W通過從自然資源分離、在從自然資源獲得它之后通過化學(xué)改性制 造、或容易由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)已知的方法化學(xué)合成而加W利用?；蛘?，可W購買可商購 的二甲雙脈供使用。
[0040] 優(yōu)選地，在本發(fā)明的復(fù)合制劑中可W包含250mg至lOOOmg量的二甲雙脈或其可藥 用鹽。
[0041] 在本文中使用時(shí)，術(shù)語"可溶脹聚合物"是指在水溶液中變得溶脹從而允許控制藥 物釋放的可藥用聚合物。在本發(fā)明中，所述可溶脹聚合物與二甲雙脈或其可藥用鹽一起形 成顆粒并且表現(xiàn)出相同的緩釋特征?？捎糜诒景l(fā)明的可溶脹聚合物可W包括選自由徑丙 基甲基纖維素、徑乙基纖維素、徑丙基纖維素、聚環(huán)氧乙燒、角叉菜膠、天然膠、瓜爾膠、黃著 膠、金合歡樹膠、刺槐豆膠、黃原膠、聚乙締醇和聚乙締化咯燒酬所組成的組中的至少一種， 并優(yōu)選徑丙基甲基纖維素或聚環(huán)氧乙燒，但不限于此，只要它是能夠根據(jù)本發(fā)明的目的控 釋的可藥用可溶脹聚合物即可。優(yōu)選地，所述可溶脹聚合物具有l(wèi)OOcps或更高的粘度。
[0042] 優(yōu)選地，基于第一緩釋組合物的總重量，所述復(fù)合制劑中可W包含lOwt%至 40wt%量的所述可溶脹聚合物。當(dāng)包含的可溶脹聚合物少于lOwt%時(shí)，變得難W實(shí)現(xiàn)有效 控制藥物釋放，而當(dāng)包含的可溶脹聚合物超過40wt%時(shí)，片劑的尺寸變得太大而不能服用， 因此是不適當(dāng)?shù)摹?br>[0043] 含有二甲雙脈或其可藥用鹽和所述可溶脹聚合物的本發(fā)明顆粒通過用水不溶性 聚合物包被外表面形成。
[0044] 在本文中使用時(shí)，術(shù)語"水不溶性聚合物"是指能夠控制藥物釋放的可藥用聚合 物，其是不溶于水的或幾乎不溶于水的。另外，本發(fā)明的水不溶性聚合物的目的不僅包括防 止二甲雙脈或其可藥用鹽的釋放，而且防止包含在第二速釋組合物中的HMG-CoA還原酶抑 制劑與所述可溶脹聚合物接觸。也就是說，形成根據(jù)本發(fā)明的復(fù)合制劑使得可通過所述水 不溶性聚合物膜包衣防止所述可溶脹聚合物與HMG-CoA還原酶抑制劑物理接觸和化學(xué)反 應(yīng)。
[0045] 本發(fā)明設(shè)及除二甲雙脈之外還包含HMG-CoA還原酶抑制劑的復(fù)合制劑，而用于二 甲雙脈或其可藥用鹽的緩釋的可溶脹聚合物抑制HMG-CoA還原酶抑制劑的釋放，并且還增 加HMG-CoA還原酶抑制劑的雜質(zhì)的量，從而顯著劣化制劑的穩(wěn)定性。因此，應(yīng)該考慮包含用 于緩釋二甲雙脈但不影響HMG-CoA還原酶抑制劑的可溶脹聚合物的制劑類型。為了運(yùn)個(gè)目 的，在本發(fā)明中，用水不溶性聚合物包被含有二甲雙脈或可藥用鹽和可溶脹聚合物的顆粒 的外表面，從而防止所述可溶脹聚合物和HMG-CoA還原酶抑制劑之間的接觸。
[0046] 在本發(fā)明的示例性實(shí)施方式中，當(dāng)不存在所述水不溶性聚合物時(shí)，所述可溶脹聚 合物對(duì)HMG-CoA還原酶抑制劑表現(xiàn)出影響，從而降低HMG-CoA還原酶抑制劑的釋放速率和 增加雜質(zhì)形成。相反，在利用水不溶性