改善了血管痛的羅庫(kù)銨制劑及其制造方法、以及使用該羅庫(kù)銨制劑的血管痛的抑制、緩和方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及改善了血管痛的羅庫(kù)錠制劑及其制造方法、W及使用該羅庫(kù)錠制劑的 血管痛的抑制、緩和方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 羅庫(kù)錠（rocuronium)(專(zhuān)利文獻(xiàn)1)W下述式所示的羅庫(kù)漠錠的形態(tài)作為麻醉用 肌肉松弛劑的有效成分而被周知（非專(zhuān)利文獻(xiàn)1)。
[0003]
[0004] 但是，在無(wú)意識(shí)狀態(tài)下給藥前述羅庫(kù)錠制劑時(shí)，頻繁出現(xiàn)W下?tīng)顩r：由于處于無(wú)意 識(shí)狀態(tài)下，患者不會(huì)訴說(shuō)疼痛，但出現(xiàn)在無(wú)意識(shí)狀態(tài)下突然劇烈地彎曲或縮回手腕、手臂等 行為。 陽(yáng)0化]通常認(rèn)為，運(yùn)樣的羅庫(kù)錠制劑的血管痛是抑的影響，通過(guò)調(diào)節(jié)抑可W抑制血管痛 (非專(zhuān)利文獻(xiàn)2、3)。
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0007] 專(zhuān)利文獻(xiàn)
[0008] 專(zhuān)利文獻(xiàn)1 :日本特公平7 - 53751號(hào)公報(bào)
[0009] 非專(zhuān)利文獻(xiàn)
[0010] 非專(zhuān)利文獻(xiàn)1 :醫(yī)薬品^シクt'工一7才一厶工スクックス靜注25mg/2. 5血、靜 注 50mg/5. 0ιΛ、2010 年 10 月修訂
[0011]非專(zhuān)利文獻(xiàn) 2:BritishJournalofClinicalAnesthesia1991 ;66, 189-195
[0012] 非專(zhuān)利文獻(xiàn) 3JournalofClinicalAnesthesia(2007) 19, 418-423

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 發(fā)明所要解決的課題
[0014] 本發(fā)明的目的在于，提供一種能夠抑制血管痛的羅庫(kù)錠制劑及其制造方法、W及 使用該羅庫(kù)錠制劑的血管痛的抑制、緩和方法。
[0015] 用于解決課題的方法
[0016] 本發(fā)明人們?yōu)榱私鉀Q上述課題反復(fù)進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然通常認(rèn)為現(xiàn) 有羅庫(kù)錠制劑的血管痛是抑的影響，但通過(guò)使羅庫(kù)錠制劑中含有的緩沖液的滴定酸度為 lOOmEqW下，可W抑制血管痛，基于該見(jiàn)解進(jìn)一步進(jìn)行研究，直至完成了本發(fā)明。
[0017]旨P，本發(fā)明設(shè)及W下的發(fā)明。
[0018] [1] -種羅庫(kù)錠制劑，其特征在于，含有羅庫(kù)錠和緩沖液，滴定酸度為lOOmEqW 下。
[0019] 凹根據(jù)前述山所述的羅庫(kù)錠制劑，其特征在于，抑為6W下。
[0020] [3]根據(jù)前述[1]或[2]所述的羅庫(kù)錠制劑，其特征在于，滴定酸度為80mEqW下。
[OOWW]根據(jù)前述山~[3]中任一項(xiàng)所述的羅庫(kù)錠制劑，其特征在于，抑為2. 5~ 4. 5。
[0022][引根據(jù)前述[1]~[4]中任一項(xiàng)所述的羅庫(kù)錠制劑，其特征在于，緩沖液為選自 由醋酸緩沖液、巧樣酸緩沖液、甲酸緩沖液、酒石酸緩沖液、憐酸緩沖液、甘氨酸-鹽酸緩沖 液、巧樣酸-憐酸緩沖液組成的組中的1種W上。
[002引 [6]根據(jù)前述山~閒中任一項(xiàng)所述的羅庫(kù)錠制劑，其特征在于，其為注射劑。
[0024] [7]前述山~[6]中任一項(xiàng)所述的羅庫(kù)錠制劑的制造方法，其特征在于，具有W 下步驟：使含有羅庫(kù)錠和緩沖液的羅庫(kù)錠制劑的滴定酸度為lOOmEqW下。
[0025][引根據(jù)前述[7]所述的羅庫(kù)錠制劑的制造方法，其特征在于，具有使滴定酸度為 lOOmEqW下、使抑為6W下的步驟。
[00%] [9] -種羅庫(kù)錠制劑的血管痛的抑制、緩和方法，其特征在于，將含有羅庫(kù)錠和緩 沖液的羅庫(kù)錠制劑的滴定酸度調(diào)節(jié)為lOOmEqW下。
[0027]發(fā)明的效果
[002引通過(guò)使用本發(fā)明的羅庫(kù)錠制劑，能夠抑制血管痛。
【附圖說(shuō)明】
[0029] 圖1示出試驗(yàn)例1的結(jié)果。
【具體實(shí)施方式】
[0030] 本發(fā)明的羅庫(kù)錠制劑的特征在于，含有羅庫(kù)錠和緩沖液，滴定酸度為lOOmEqW 下。
[0031] 本發(fā)明中使用的羅庫(kù)錠制劑的有效成分、即羅庫(kù)錠為下述式所示的羅庫(kù)漠錠（化 學(xué)名：（+)-(17 β -acetoxy-3曰-hydroxy-2 β -morpholino-5曰-androstan-16 β -yl)-1-al l}d-1-py;r;rolidinium bromide，（+)-(17 β -乙酷氧基-3 α -徑基-2 β -嗎嘟代-5 α -雄 醬燒-16 β -基）-1-締丙基-1-化咯燒漠化物）。
[0032]
[0033] 本發(fā)明的羅庫(kù)錠制劑中使用的前述羅庫(kù)錠的量沒(méi)有特別限定，可W根據(jù)病情及給 藥方式等適當(dāng)選擇，通常在全部醫(yī)藥制劑中為約0. 1~10質(zhì)量％，優(yōu)選為約0. 5~5質(zhì) 量％，進(jìn)一步優(yōu)選為約0. 8~3質(zhì)量％。給藥量根據(jù)患者的年齡、性別、體重、疾病程度等而 不同，因此沒(méi)有特別限定，通常情況下，對(duì)于成人，每天的有效成分的總量通常為約0.01~ lOOmg，優(yōu)選為約10~60mg，此外，用法用量根據(jù)患者的年齡、性別、體重、疾病程度等而不 同，因此沒(méi)有特別限定，通常情況下，1天1次或分為數(shù)次（例如2~4次）給藥是合適的， 例如，可W列舉：按照羅庫(kù)漠錠0. 6mg/kg的方式進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥，在手術(shù)中根據(jù)需要持續(xù) 輸入0. 1~0. 2mg/kg從而進(jìn)行追加給藥的方法等。
[0034] 本發(fā)明的羅庫(kù)錠制劑的劑形沒(méi)有特別限定，通常為液劑，例如，可W列舉注射劑 (靜脈注射、動(dòng)脈注射、肌肉注射、皮下注射、皮內(nèi)注射、腹腔內(nèi)注射、脊髓內(nèi)注射、硬膜外注 射）、滴眼劑、經(jīng)鼻劑等非口服劑。本發(fā)明的羅庫(kù)錠制劑的給藥途徑?jīng)]有特別限定，在使用注 射劑的非口服給藥的情況下，優(yōu)選靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹腔內(nèi)給藥等，優(yōu)選 根據(jù)患者的年齡、病情等條件適當(dāng)選擇。
[0035] 雖然沒(méi)有特別限定，但考慮到羅庫(kù)錠的穩(wěn)定性，本發(fā)明的羅庫(kù)錠制劑優(yōu)選抑為 6. 0W下，更優(yōu)選抑為2. 5~4. 5,進(jìn)一步優(yōu)選抑為3. 0~4. 3。需要說(shuō)明的是，抑可W是 溫度20~30°C下的值。
[0036] 作為本發(fā)明中使用的緩沖液，沒(méi)有特別限定，例如，可W列舉醋酸緩沖液、巧樣酸 緩沖液、甲酸緩沖液、酒石酸緩沖液、憐酸緩沖液、甘氨酸-鹽酸緩沖液、巧樣酸-憐酸緩沖 液等。運(yùn)些可W單獨(dú)使用1種，也可W將2種W上混合使用。運(yùn)些還可W使用市售品。
[0037] 本發(fā)明的羅庫(kù)錠制劑的滴定酸度為lOOmEqW下，從血管痛的抑制效果更高方面 出發(fā)，優(yōu)選為80mEqW下，更優(yōu)選為60mEqW下。本發(fā)明的滴定酸度是指將1L溶液用氨氧 化鋼滴定至pH7. 4時(shí)消耗的氨氧化鋼的量（mEq)。滴定酸度可W根據(jù)緩沖液的種類(lèi)及濃度 進(jìn)行調(diào)整。需要說(shuō)明的是，滴定酸度可W是溫度20~30°C下的值。
[0038] 緩沖液的濃度只要是能夠用于使滴定酸度在上述范圍內(nèi)的范圍，則沒(méi)有特別限 定。例如，在緩沖液為巧樣酸緩沖液（PH4.0)時(shí)，緩沖液的濃度可W為0.07MW下。在緩沖 液為巧樣酸-憐酸緩沖液（pH4. 0)時(shí)，緩沖液的濃度可W為0. 04MW下。
[0039] 本發(fā)明的羅庫(kù)錠制劑沒(méi)有特別限定，優(yōu)選在麻醉下使用。前述麻醉沒(méi)有特別限定， 例如，可優(yōu)選列舉吸入麻醉藥及靜脈麻醉藥等。作為吸入麻醉藥，沒(méi)有特別限制，例如，可W 列舉氣燒、異氣燒、安氣酸、甲氧氣燒、屯氣酸、地氣酸等揮發(fā)性吸入麻醉藥；乙締、環(huán)丙烷、 乙酸、氯仿、一氧化二氮或氣氣等氣體性吸入麻醉藥。作為靜脈麻醉藥，沒(méi)有特別限制，例 如，可W列舉丙泊酪、咪達(dá)挫侖、氯胺酬、替來(lái)他明、硫噴妥、美索比妥或依托咪醋等，優(yōu)選丙 泊酪、咪達(dá)挫侖等。運(yùn)些可W單獨(dú)使用1種，也可W將2種W上混合使用。運(yùn)些還可W使用 市售品。
[0040] 此外，本發(fā)明的羅庫(kù)錠制劑優(yōu)選根據(jù)需要配合制劑載體。作為載體，可W列舉溶 劑、溶解助劑、助懸劑、等滲劑、鎮(zhèn)痛劑等。進(jìn)而，根據(jù)需要還可W使用防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn) 定劑、抗氧化劑等制劑領(lǐng)域中通常使用的任意的公知添加劑、藥理學(xué)上可接受的添加劑?？?W根據(jù)目標(biāo)制劑形態(tài)，將運(yùn)些單獨(dú)使用或?qū)?種W上組合使用。運(yùn)些還可W使用市售品。
[0041] 作為溶劑，沒(méi)有特別限定，例如，可W列舉純水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、 Macrogol、芝麻油、玉米油、橄攬油等。作為溶解助劑，沒(méi)有特別限制，例如，可W列舉丙二 醇、D-甘露醇、苯甲酸節(jié)醋、乙醇、Ξ乙醇胺、碳酸鋼、巧樣酸鋼等。作為助懸劑，沒(méi)有特別限 定，例如，可W列舉苯扎氯錠、簇甲基纖維素、徑丙基纖維素、丙二醇、聚乙締基化咯燒酬、甲 基纖維素、單硬脂酸甘油醋、月桂基硫酸鋼、卵憐脂、聚乙締醇等。作為等滲劑，沒(méi)有特別限 定，例如，可W列舉葡萄糖、D-山梨醇、氯化鋼、D-甘露醇、