一種獸用聚腺尿苷酸注射液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種獸用聚腺尿苷酸注射液及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 聚腺尿苷酸，別名：聚肌苷酸胞嘧啶核苷、聚肌胞苷酸、聚肌胞、Po IyI : C (polynosinic acid-polycyttdylic acid)，是一種高效的干擾素誘導(dǎo)劑。聚腺尿苷酸是由 人工合成的聚肌苷酸(polyinosinic acid，Poly I)和聚胞啼啶酸(polycytidylic acid， Poly C)配對(duì)后的雙鏈核糖核酸，具有廣譜抗病毒作用及免疫抑制作用，對(duì)帶狀皰疹、皰疹 性角膜炎、慢性病毒性肝炎、尋常疣、扁平疣等具有一定的療效。
[0003] 聚腺尿苷酸在獸藥方面主要應(yīng)用于預(yù)防和治療家禽、家畜病毒性疾病，具有使用 方便、廣泛的特點(diǎn)，可以與許多藥物同時(shí)使用，與黃芪多糖、左旋咪唑、利巴韋林配伍，有明 顯的增效作用；在粉、散劑等許多品種中添加本品，具有明顯提高原有產(chǎn)品療效的作用，同 時(shí)不干擾原產(chǎn)品的檢測(cè)。此外，本品無(wú)種屬特異性，抗病毒譜廣，毒性小、安全范圍大，不影 響機(jī)體抗體水平，避免了由于加強(qiáng)免疫引起的抗體水平過(guò)高及疫苗應(yīng)激反應(yīng)，可廣泛在家 禽、豬、牛等動(dòng)物上使用。聚腺尿苷酸與疫苗同時(shí)使用，能起到彌補(bǔ)免疫空白期、緩解疫苗應(yīng) 激反應(yīng)、增強(qiáng)免疫效果的作用。
[0004] 聚腺尿苷酸為雙鏈核糖核酸，容易被RNA酶降解，在制劑的制備過(guò)程中往往需要添 加適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑，抑制RNA酶，增加聚腺尿苷酸RNA雙鏈結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。目前的聚肌胞注射液 產(chǎn)品中含有卡那霉素作為陽(yáng)離子穩(wěn)定劑，而卡那霉素的使用容易造成抗生素的殘留等問(wèn) 題。此外，Ca 2+對(duì)穩(wěn)定聚肌胞的二級(jí)結(jié)構(gòu)也有重要的作用，現(xiàn)有技術(shù)在制備過(guò)程中直接在反 應(yīng)液中添加氯化鈣粉末，由于氯化鈣本身比較難溶，直接添加粉末會(huì)導(dǎo)致高濃度Ca 2+容易與 反應(yīng)體系中的磷酸氫根等成分形成沉淀而影響產(chǎn)品品質(zhì)以及合成濃度。
[0005] 中國(guó)專利申請(qǐng)201410654368.4公開(kāi)了聚肌胞注射液藥物組合物和制法。該聚肌胞 注射液處方復(fù)雜，含有聚肌苷酸、聚胞苷酸、酸堿緩沖液、滲透壓調(diào)節(jié)劑、山梨酸或其藥用 鹽、多羥基醇、穩(wěn)定劑和注射用水等多種成分，且制備工藝復(fù)雜。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種成分簡(jiǎn)單，制備容易，質(zhì)量穩(wěn)定的獸用聚腺尿苷酸注 射液，本發(fā)明還提供該獸用聚腺尿苷酸注射液的制備方法。
[0007] 為解決上述問(wèn)題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下： 一種獸用聚腺尿苷酸注射液，其特征在于，所述注射液包括復(fù)方氯化鈉注射液，還包括 如下組分及其濃度:4-10g/L聚腺尿苷酸、0.5-4g/L多聚賴氨酸、0.5-3g/L十二烷基硫酸鈉。
[0008] 進(jìn)一步地，所述聚腺尿苷酸為聚肌苷酸和聚胞嘧啶酸以配比為1:1制備而成。
[0009] 優(yōu)選地，所述獸用聚腺尿苷酸注射液包括復(fù)方氯化鈉注射液，還包括如下組分及 其濃度:8g/L聚腺尿苷酸、4g/L多聚賴氨酸、3g/L十二烷基硫酸鈉。
[0010] 相應(yīng)地，本發(fā)明提供了復(fù)方氯化鈉注射液的制備方法，其步驟為:取氯化鈣33 mg， 加入IOOmL的注射用水，置于60-70°C水浴中，不斷攪拌至完全溶解，加入氯化鈉850 mg和氯 化鉀30 mg，繼續(xù)攪拌至溶液變澄清，即得。
[0011]相應(yīng)地，本發(fā)明提供了該獸用聚腺尿苷酸注射液的制備方法，其步驟為： 51、 取聚肌苷酸，加入1/2量的復(fù)方氯化鈉溶液，置于60-70°C水浴中，不斷攪拌至完全 溶解，備用； 52、 取聚胞嘧啶酸，加入1/2量的復(fù)方氯化鈉溶液，置于60-70°C水浴中，不斷攪拌至完 全溶解，備用； 53、 將Sl和S2得到的液體混合，以30-40 r/min的速度攪拌10-20min，在60-70°C的溫度 下反應(yīng)40-60min，反應(yīng)過(guò)程中保持30-40 r/min的速度攪拌，得到反應(yīng)液； 54、 往S3所述的反應(yīng)液中加入多聚賴氨酸和十二烷基硫酸鈉，繼續(xù)攪拌至完全溶解，待 溶液溫度降至室溫，用〇. 20-0.45μπι濾器過(guò)濾除菌，分裝到5mL的安瓿瓶中，即得。
[0012] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：本發(fā)明獸用聚腺尿苷酸注射液的配方簡(jiǎn) 單，制得的成品PH值、滲透壓、澄明度、可見(jiàn)異物檢查、無(wú)菌檢查等質(zhì)量檢查均符合要求。本 發(fā)明獸用聚腺尿苷酸注射液以多聚賴氨酸和十二烷基硫酸鈉作為穩(wěn)定劑，能抑制RNA酶的 活性，增加聚腺尿苷酸RNA雙鏈結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。多聚賴氨酸具有強(qiáng)烈的抑菌作用，水溶性強(qiáng)， 穩(wěn)定性好，安全性高，在體內(nèi)可降解為L(zhǎng)-賴氨酸這一人體內(nèi)的必需氨基酸，此外的多聚賴氨 酸中的多聚陽(yáng)離子增加聚腺尿苷酸RNA雙鏈結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。十二烷基硫酸鈉是一種無(wú)毒的 陰離子表明活性劑，水溶性強(qiáng)，對(duì)RNA酶具有抑制作用。此外本發(fā)明使用復(fù)方氯化鈉溶液中 含有氯化鈣中的Ca 2+對(duì)穩(wěn)定聚肌胞的二級(jí)結(jié)構(gòu)也有重要的作用，并且本發(fā)明配方各組分水 溶性均較好，可直接與復(fù)方氯化鈉溶液配伍。最后，本發(fā)明獸用聚腺尿苷酸注射液的制備方 法簡(jiǎn)單，質(zhì)量穩(wěn)定，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0013] 本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，以下實(shí)施例中所公開(kāi)的技術(shù)代表本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的在本發(fā) 明的實(shí)踐中發(fā)揮良好作用的技術(shù)。然而，在所公開(kāi)的具體實(shí)施方案中可以做出許多改變，并 仍然獲得相同或相似的結(jié)果，而不脫離本發(fā)明的精神和范圍。
[00M] 實(shí)施例1 本發(fā)明獸用聚腺尿苷酸注射液包括復(fù)方氯化鈉注射液，還包括如下組分及其濃度:8g/ L聚腺尿苷酸、4g/L多聚賴氨酸、3g/L十二烷基硫酸鈉。
[0015] 制備方法如下： 51、 取聚肌苷酸，加入1/2量的復(fù)方氯化鈉溶液，置于60°C水浴中，不斷攪拌至完全溶 解，備用； 52、 取聚胞嘧啶酸，加入1/2量的復(fù)方氯化鈉溶液，置于60°C水浴中，不斷攪拌至完全溶 解，備用； 53、 將Sl和S2得到的液體混合，以40 r/min的速度攪拌15min，在60°C的溫度下反應(yīng) 60min，反應(yīng)過(guò)程中保持40r/min的速度攪拌，得到反應(yīng)液； 54、 往S3所述的反應(yīng)液中加入多聚賴氨酸和十二烷基硫酸鈉，繼續(xù)攪拌至完全溶解，待 溶液溫度降至室溫，用〇. 22μπι濾器過(guò)濾除菌，分裝到5mL的安瓿瓶中，即得。
[0016] 實(shí)施例2 本發(fā)明獸用聚腺尿苷酸注射液包括復(fù)方氯化鈉注射液，還包括如下組分及其濃度:6g/ L聚腺尿苷酸、4g/L多聚賴氨酸、2g/L十二烷基硫酸鈉。
[0017] 制備方法同實(shí)施例1。
[0018] 實(shí)施例3 本發(fā)明獸用聚腺尿苷酸注射液包括復(fù)方氯化鈉注射液，還包括如下組分及其濃度:5g/ L聚腺尿苷酸、2g/L多聚賴氨酸、2g/L十二烷基硫酸鈉。
[0019] 制備方法同實(shí)施例1。
[0020] 實(shí)施例4 本發(fā)明獸用聚腺尿苷酸注射液包括復(fù)方氯化鈉注射液，還包括如下組分及其濃度： 10g/L聚腺尿苷酸、4g/L多聚賴氨酸、3g/L十二烷基硫酸鈉。
[0021] 制備方法同實(shí)施例1。
[0022] 試驗(yàn)例一:質(zhì)量檢查 根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)[WS1-XG-050-2000]對(duì)本發(fā)明實(shí)施例1-4制得 的獸用聚腺尿苷酸注射液進(jìn)行PH值、滲透壓、澄明度、可見(jiàn)異物檢查、不溶性微粒、無(wú)菌檢查 等質(zhì)量檢查，結(jié)果見(jiàn)表1。
[0023] 表1獸用聚腺尿苷酸注射液質(zhì)量檢查結(jié)果
由表1可知，本發(fā)明實(shí)施例1-4制得的獸用聚腺尿苷酸注射液符合國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)[WS1-XG-050-2000]，質(zhì)量可控。
[0024] 試驗(yàn)例二:增色效應(yīng)測(cè)定 采用熒光增強(qiáng)試驗(yàn)和紫外吸收光譜試驗(yàn)對(duì)本發(fā)明例1-4制得的獸用聚腺尿苷酸注射液 進(jìn)行鑒別，并與市售聚肌胞