一種雙氯芬酸鈉冰凍復(fù)乳經(jīng)皮給藥制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
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[0001]本發(fā)明涉及一種雙氯芬酸鈉冰凍復(fù)乳經(jīng)皮給藥制劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
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[0002]復(fù)乳作為一種藥物載體，對藥物具有包封、保護、緩控釋及促吸收的作用，在藥學、食品、化妝品、農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。尤其是水包油包水型復(fù)乳，對水溶性藥物有很好的溶解性，又能改善水溶性藥物的皮膚滲透性，促進吸收，相比普通油包水型乳劑而言，整個體系粘度低，不油膩，具有極好的皮膚觸感，更易為患者所接受。然而復(fù)乳是一種熱力學不穩(wěn)定體系，在制備、儲存和運輸?shù)倪^程中，由于擴散或者油膜的破裂以及內(nèi)液滴與外水相的合并，內(nèi)水相中的藥物會轉(zhuǎn)移到外水相中，藥物外泄而出現(xiàn)包封率下降，改變復(fù)乳的結(jié)構(gòu)，影響復(fù)乳的作用。復(fù)乳的不穩(wěn)定性極其限制了它在各領(lǐng)域中的進一步應(yīng)用。目前，對于改善復(fù)乳的穩(wěn)定性研究主要集中在以下兩個方面:在內(nèi)外水相中添加高分子物質(zhì)、滲透活性物質(zhì)，如阿拉伯膠和黃原膠的混合物、明膠、卡波姆、磷脂、氯化鈉、葡萄糖等；固化復(fù)乳，選擇性的膠凝或硬化中間流體，也可以通過降溫來固化中間相。
[0003]冰凍復(fù)乳是選用一種具有低熔點(相轉(zhuǎn)變溫度)的油相制備的在室溫下為液態(tài)在冷藏環(huán)境下為固態(tài)的復(fù)乳，放置在冰箱中冷藏可形成固體，不發(fā)生分層、轉(zhuǎn)相、絮凝等變化，室溫或者體溫下，通過溫度的改變，固態(tài)的復(fù)乳又能融化形成液態(tài)的復(fù)乳，并保持復(fù)乳的結(jié)構(gòu)特征，從而釋放藥物。冰凍復(fù)乳相比普通復(fù)乳而言，最大優(yōu)勢在于能顯著提升復(fù)乳的穩(wěn)定性，在儲存和運輸?shù)倪^程中只要保證溫度，即能維持其穩(wěn)定性，有利于促進復(fù)乳的工業(yè)化應(yīng)用和發(fā)展。
[0004]雙氯芬酸鈉為苯乙酸類衍生物，屬非留體類抗炎藥，為非選擇性環(huán)氧酶抑制劑，其抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用非常強，主要用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、紅斑狼瘡，緩解各種疼痛，如軟組織風濕性疼痛，運動后損傷性疼痛、癌癥和手術(shù)后疼痛等，以及各種原因引起的發(fā)熱。常見的給藥途徑有口服、經(jīng)皮給藥、直腸給藥、眼科外用、肌肉注射、靜脈注射，外用制劑相比口服制劑而言，能減輕其胃腸道反應(yīng)，同注射用制劑相比更為方便，患者順應(yīng)性更好，具有其獨特的優(yōu)勢。
[0005]因此，本發(fā)明結(jié)合雙氯芬酸鈉的特點和外用制劑的優(yōu)勢，以冰凍復(fù)乳作為載體，制備的雙氯芬酸鈉冰凍復(fù)乳經(jīng)皮給藥制劑，與傳統(tǒng)的液體復(fù)乳相比，大大提高了體系的穩(wěn)定，又保留了復(fù)乳作為載藥體系的優(yōu)勢;與傳統(tǒng)的口服制劑相比，復(fù)乳促進藥物經(jīng)皮吸收，提高雙氯芬酸鈉局部藥物濃度，減少用藥次數(shù)，又可減少藥物不良反應(yīng)，在小劑量給藥時，能最大程度發(fā)揮藥物的作用，提高生物利用度。

【發(fā)明內(nèi)容】

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[0006]本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)存的復(fù)乳應(yīng)用時的限制，提供一種穩(wěn)定的雙氯芬酸鈉冰凍復(fù)乳經(jīng)皮給藥制劑及其制備方法。
[0007]本發(fā)明中所述的雙氯芬酸鈉冰凍復(fù)乳為水包油包水型復(fù)乳，由內(nèi)水相、油相、外水相三相組成，油相為棕櫚酸異丙酯，其熔點為11-13°C，在室溫下為液態(tài)，經(jīng)冷藏后可凝固成固態(tài)。復(fù)乳中初乳:外水相體積比為2: I，各相中各組分在體系中所占比重如下:雙氯芬酸鈉濃度為lmg/ml，甘油單油酸酯濃度為0.5-10%，優(yōu)選濃度為5_10%，聚山梨酯80濃度為0.5-5%，優(yōu)選濃度為2-3.75%，大豆磷脂濃度為0-2%，優(yōu)選濃度為1_2%。所述的雙氯芬酸鈉冰凍復(fù)乳采用二步乳化法制備，第一步乳化方式優(yōu)選高速剪切，剪切速率為2500-9000rpm，5min，優(yōu)選5000-7500印111，5111；[11，第二步乳化方式優(yōu)選磁力攪拌，攪拌強度為250-1000印111，5_30min，優(yōu)選350-500rpm，15_20min。
[0008]本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下:
[0009]稱取定量的雙氯芬酸鈉溶解于純化水中，超聲分散形成雙氯芬酸鈉混懸溶液，備用。稱取一定量的大豆磷脂于干凈小燒杯中，加入適量無水乙醇，超聲溶解后加入雙氯芬酸鈉混懸溶液中，超聲5-10min，形成雙氯芬酸鈉均勻溶液，作為內(nèi)水相。加入的大豆磷脂為復(fù)乳體系質(zhì)量的0.5-2%。
[0010]在一定量的油相棕櫚酸異丙酯中加入乳化劑甘油單油酸酯，磁力攪拌均勻，作為油相待用，其中加入的甘油單油酸酯的量為整個復(fù)乳體系的0.5%_10%。
[0011]在純化水中加入乳化劑聚山梨酯80，磁力攪拌均勻，作為外水相備用，其中加入的聚山梨酯80的量為整個復(fù)乳體系的0.5%-5%。
[0012]將制備好的油相和內(nèi)水相以1:1的比例，在磁力攪拌的條件下，將上述內(nèi)水相逐滴加入油相中，水浴60°(3，500印111，301^11，揮去體系中的無水乙醇，形成預(yù)初乳后，高速剪切5min，得到初乳，將初乳逐滴加入外水相中，磁力攪拌5_30min，形成復(fù)乳。密閉放置冰箱中4°C冷藏24h，得到冰凍復(fù)乳。
[0013]本發(fā)明所述的雙氯芬酸鈉冰凍復(fù)乳藥物含量為I%，冷藏前粒徑<50μπι，離心保留率為60-80%，粘度為80-200mPa.s，包封率為50-70%，冷藏凝固時間為12_36h，冰凍復(fù)乳融化時間為l_3min，體外透皮吸收速率為30%-50%。冰凍復(fù)乳通過經(jīng)皮給藥的方式，促進了雙氯芬酸鈉的滲透吸收，提高藥物的局部或血藥濃度，提高其療效，減小主藥的毒副作用，同時減少了乳劑中的油相成分，皮膚觸感更好，患者順應(yīng)性提高，且便于給藥，有利于復(fù)乳的工業(yè)化發(fā)展。本發(fā)明有望用于風濕、類風濕性關(guān)節(jié)炎，局部疼痛，局部發(fā)熱等疾病治療中，同時本發(fā)明中所述的冰凍復(fù)乳也適用于其他水溶性較好的非留體抗炎藥、抗病毒類藥物等。
【附圖說明】
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[0014]附圖1:具體實施例1所得不同濃度甘油單油酸酯制備的雙氯芬酸鈉冰凍復(fù)乳的體外凍融試驗圖
[0015]附圖2:具體實施例2所得雙氯芬酸鈉復(fù)乳凍融前后顯微觀察圖
[0016]附圖3:具體實施例1所得雙氯芬酸鈉復(fù)乳和雙氯芬酸鈉冰凍復(fù)乳粒徑分布圖
[0017]附圖4:具體實施例1所得雙氯芬酸鈉復(fù)乳和雙氯芬酸鈉冰凍復(fù)乳體外透皮吸收曲線
【具體實施方式】
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[0018]下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明講授的