美索舒利緩釋片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及美索舒利緩釋片及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 美索舒利是由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院和人福醫(yī)藥集團(tuán)合作研發(fā)的全球首創(chuàng)I. 1類(lèi)化學(xué) 藥物，美索舒利是一種非留體抗炎藥（簡(jiǎn)稱(chēng)NSAID)，主要作用機(jī)制為抑制環(huán)氧合酶（C0X-2) 活性，從而抑制花生四烯酸最終生成前列環(huán)素 （PG II )、前列腺素（PGE1，PGE2)和血栓素 A2(TXA2)，即減少前列腺素、血栓素等炎性介質(zhì)的合成，因而具有很好的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、 消腫等作用。
[0003] 美索舒利為難溶性藥物，可制備成普通片劑，但是由于每天服用三次不太便利，且 容易出現(xiàn)漏服的情況，影響了整體療效。同時(shí)普通片劑口服生物利用度稍低需多次服藥，也 增加了患者的身體負(fù)擔(dān)。
[0004] 目前，關(guān)于美索舒利制劑的相關(guān)研究仍有待深入。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決相關(guān)技術(shù)中的技術(shù)問(wèn)題之一。為此，本發(fā)明的 一個(gè)目的在于提出一種質(zhì)量穩(wěn)定、生物利用度高、用藥依從性好的長(zhǎng)效美索舒利緩釋片。
[0006] 本發(fā)明是基于發(fā)明人的下列發(fā)現(xiàn)而完成的：
[0007] 美索舒利為難溶性藥物，由于其在水中的溶解度小，藥物進(jìn)入體內(nèi)難以被人體完 全吸收，普通口服制劑需要多次服藥以達(dá)到預(yù)期的療效。而緩控釋制劑具有減少用藥總劑 量和用藥次數(shù)的優(yōu)勢(shì)，降低毒副作用、提高病人服藥的順應(yīng)性，因而，緩釋片對(duì)于提高患者 順應(yīng)性，降低藥物毒副作用，提高體內(nèi)生物利用度，具有非常重要的臨床意義。
[0008] 基于上述發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的發(fā)明人利用超細(xì)粉碎、固體分散體、環(huán)糊精包合等技術(shù)， 采用緩釋骨架片的形式，實(shí)現(xiàn)了難溶性藥物美索舒利緩釋片的制備，并且提高了美索舒利 在水中的溶解度，改善了藥物在體內(nèi)的吸收，提高了口服生物利用度，為患者提供了一個(gè)新 的臨床用藥選擇。
[0009] 在本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種美索舒利緩釋片。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例， 該美索舒利緩釋片包括：美索舒利；以及藥學(xué)上可接受的輔料。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的美索 舒利緩釋片，能夠?qū)崿F(xiàn)24小時(shí)緩釋?zhuān)屹|(zhì)量穩(wěn)定、生物利用度高、用藥依從性好。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述藥學(xué)上可接受的輔料為選自骨架緩釋材料、填充劑、潤(rùn) 滑劑、增溶劑和崩解劑中的至少一種。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述增溶劑為羥丙基β -環(huán)糊精、或泊洛沙姆188中的至少 一種，優(yōu)選羥丙基β-環(huán)糊精。由此，能夠有效改善美索舒利的溶出效果，進(jìn)而提高美索舒 利的生物利用度。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述填充劑為選自乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纖維素中的至 少一種，優(yōu)選微晶纖維素。由此，能夠改善藥物的可壓性，減少主要成分的劑量偏差，促進(jìn)崩 解和溶出。特別的，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)選擇微晶纖維素為填充劑時(shí)，不僅藥物可壓性好，崩解符 合要求，溶出度高，且可提高緩釋片的硬度和片面的光潔度。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述骨架緩釋材料為選自羥丙甲基纖維素 K4M、羥丙甲基纖 維素 K15M、羥丙甲基纖維素 K100M，羥丙甲基纖維素 E50、羥丙甲基纖維素 E4M中的至少一 種，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素 K4M。由此，能夠延長(zhǎng)美索舒利緩釋片的半衰期，在體內(nèi)藥物釋放 平穩(wěn)，有效實(shí)現(xiàn)24小時(shí)穩(wěn)定釋放。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述崩解劑為選自羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基 纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素中的至少一種，優(yōu)選羧甲基淀粉鈉。由此，有利于改善美索 舒利的溶出，提高美索舒利的生物利用度。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述潤(rùn)滑劑為選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、富馬酸鈉、十二烷 基硫酸鈉中的至少一種，優(yōu)選硬脂酸鎂。由此，美索舒利緩釋片的片面光潔度好，外觀符合 要求。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，按照重量份數(shù)，所述美索舒利緩釋片包含：所述美索舒利 25~125重量份；所述骨架緩釋材料80~127. 5重量份；所述填充劑5~75重量份；所述 潤(rùn)滑劑1. 5~2. 5重量份；所述增溶劑15~20重量份；以及所述崩解劑3~9重量份。由 此，美索舒利緩釋片的質(zhì)量穩(wěn)定，溶出效果較好，體內(nèi)藥物釋放平穩(wěn)，美索舒利的生物利用 度較高。且發(fā)明人經(jīng)過(guò)篩選發(fā)現(xiàn)，具有該比例的美索舒利緩釋片表現(xiàn)出優(yōu)于其他比例的藥 物性能。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，所述美索舒利緩釋片包括：美索舒利 100重量份、羥丙基β環(huán)糊精15重量份、微晶纖維素25重量份、羥丙甲基纖維素 K4M 100 重量份、羧甲基淀粉鈉7. 5重量份以及硬脂酸鎂2. 5重量份。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，所述美索舒利緩釋片包括：美索舒利 100重量份、羥丙基β環(huán)糊精20重量份、微晶纖維素38. 5重量份、羥丙甲基纖維素 Κ4Μ 80 重量份、羧甲基淀粉鈉9重量份以及硬脂酸鎂1. 5重量份。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，所述美索舒利緩釋片包括：美索舒利 100重量份、羥丙基β環(huán)糊精17. 5重量份、微晶纖維素5重量份、羥丙甲基纖維素 Κ4Μ 120 重量份、羧甲基淀粉鈉7. 5重量份以及硬脂酸鎂2重量份。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，所述美索舒利緩釋片包括：美索舒利 100重量份、羥丙基β環(huán)糊精15重量份、微晶纖維素25重量份、羥丙甲基纖維素 Κ15Μ 100 重量份、羧甲基淀粉鈉7. 5重量份以及硬脂酸鎂2. 5重量份。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，所述美索舒利緩釋片包括：美索舒利 100重量份、羥丙基β環(huán)糊精18重量份、微晶纖維素25重量份、羥丙甲基纖維素 Κ100Μ 100 重量份、羧甲基淀粉鈉7. 5重量份以及硬脂酸鎂2重量份。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，所述美索舒利緩釋片包括：美索舒利 100重量份、羥丙基β環(huán)糊精15重量份、微晶纖維素25重量份、羥丙甲基纖維素 Ε50 100 重量份、羧甲基淀粉鈉7. 5重量份以及硬脂酸鎂2. 5重量份。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，所述美索舒利緩釋片包括：美索舒利 25重量份、羥丙基β環(huán)糊精15重量份、微晶纖維素75重量份、羥丙甲基纖維素 Κ4Μ 127.5 重量份、羧甲基淀粉鈉5重量份以及硬脂酸鎂2. 5重量份。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，所述美索舒利緩釋片包括：美索舒利 50重量份、羥丙基β環(huán)糊精15重量份、微晶纖維素65重量份、羥丙甲基纖維素 K4M 110重 量份、羧甲基淀粉鈉7. 5重量份以及硬脂酸鎂2. 5重量份。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，所述美索舒利緩釋片包括：美索舒利 75重量份、羥丙基β環(huán)糊精15重量份、微晶纖維素50重量份、羥丙甲基纖維素 Κ4Μ 100重 量份、羧甲基淀粉鈉7. 5重量份以及硬脂酸鎂2. 5重量份。
[0026] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，所述美索舒利緩釋片包括：美索舒利 125重量份、羥丙基β環(huán)糊精20重量份、微晶纖維素7. 5重量份、羥丙甲基纖維素 Κ4Μ 90 重量份、羧甲基淀粉鈉5重量份以及硬脂酸鎂2. 5重量份。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，所述美索舒利緩釋片包括：美索舒利 100重量份、羥丙基β環(huán)糊精16重量份、乳糖25重量份、羥丙甲基纖維素 Κ15Μ 100重量 份、交聯(lián)聚維酮7. 5重量份以及微粉硅膠2. 5重量份。
[0028] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，所述美索舒利緩釋片包括：美索舒利 100重量份、羥丙基β環(huán)糊精15重量份、甘露醇25重量份、羥丙甲基纖維素 Κ100Μ 100重 量份、低取代羥丙基纖維素7. 5重量份以及十二烷基硫酸鈉1. 5重量份。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，所述美索舒利緩釋片包括：美索舒利 100重量份、羥丙基β環(huán)糊精15重量份、淀粉25重量份、羥丙甲基纖維素 Ε50100重量份、 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉7. 5重量份以及富馬酸鈉2. 5重量份。
[0030] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體示例，按照重量份數(shù)，所述美索舒利緩釋片包