一種雷貝拉唑腸溶微丸及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種雷貝拉唑腸溶微丸及其制備方法，屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 雷貝拉唑鈉化學(xué)名稱(chēng)為2-[[[4-(3_甲氧基丙氧基)-3_甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺 ?；鵠-IH-苯并咪唑鈉。遇光、熱、酸均不穩(wěn)定，易分解使藥物失去活性，故制成口服制劑應(yīng) 避免與胃酸接觸。雷貝拉唑鈉主要用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍、反流性食管炎、 卓-艾氏（Zollinger-Ellison)綜合征（胃泌素瘤）。輔助用于胃潰瘍或十二指腸潰瘍患者根 除幽門(mén)螺旋桿菌，屬消化系統(tǒng)疾病。本品在胃壁細(xì)胞中酸性條件下轉(zhuǎn)化成為活性形式(亞磺 酰基形式），通過(guò)修飾質(zhì)子栗(H +,K+-ATP酶）的巰基，抑制H+'K+-ATP酶的活性并抑制胃酸分 泌。
[0003] 專(zhuān)利 1^20101210684卩2162449、恥2010006904、恥2010004571、〇附01580520等，詳 細(xì)描述了雷貝拉唑鈉化合物的制備過(guò)程。中國(guó)專(zhuān)利CN101143143提供了一類(lèi)治療胃食管返 流疾病與功能性消化不良的藥物，包括雷貝拉唑的中性形式或堿性鹽形式，以及其光學(xué)純 立體異構(gòu)體或其活性代謝物。
[0004] 雷貝拉唑鈉是日本衛(wèi)材公司開(kāi)發(fā)的新品種，于1997年首先在日本上市，1999年本 品在美國(guó)上市，商品名為Pariet，劑型為腸溶片。腸溶片劑整片吞服困難，且容易被患者咬 破而失去活性作用。體內(nèi)釋放不均，易產(chǎn)生突釋。
[0005] 雷貝拉唑是一種治療胃酸過(guò)多、胃潰瘍和十二指腸潰瘍的特效藥，普通的雷貝拉 唑腸溶片、雷貝拉唑腸溶膠囊在體內(nèi)釋放曲線與十二指腸吸收速度不一致，導(dǎo)致釋放后雷 貝拉唑在腸道內(nèi)停留時(shí)間較長(zhǎng)而降解，導(dǎo)致生物利用度低，療效有所降低。再者普通腸溶 片、腸溶膠囊是以完整的形式經(jīng)過(guò)胃后進(jìn)入十二指腸，由于體積較大，在十二指腸內(nèi)一段時(shí) 間有不舒適感覺(jué)。
[0006] 腸溶微丸膠囊較已上市的腸溶片或普通腸溶膠囊具有顯著優(yōu)勢(shì)。中國(guó)申請(qǐng)?zhí)枮?201010603181 ·9、201110051209·7、201310191057·Χ、201510423522· 7 等專(zhuān)利申請(qǐng)中均公開(kāi) 了一種雷貝拉唑鈉腸溶微粒(或微丸)及其制備方法。
[0007] 上述專(zhuān)利方法的缺點(diǎn)或不足如下：
[0008] 專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?01010603181.9,其載藥層由雷貝拉唑鈉、羥丙甲基纖維素和滑石粉 組成，載藥層組分簡(jiǎn)單，易氧化，影響藥品的含量及穩(wěn)定性。
[0009] 專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?01110051209.7，（ 1)空白丸芯，其為上述腸溶微粒的最內(nèi)層結(jié)構(gòu)；（2) 載藥層，其包覆于上述空白丸芯外，由載藥層組合物制成，該組合物包含藥物活性成分雷貝 拉唑鈉、粘合劑和PH值調(diào)節(jié)劑；（3)隔離衣層，其包覆于上述載藥層外，由隔離衣層組合物制 成，該組合物包含粘合劑、遮光劑和抗粘劑；和(4)腸溶衣層，其包覆于上述隔離衣層外，由 腸溶衣層組合物制成，該組合物包含腸溶包衣材料、增塑劑、抗粘劑和阻滯劑。載藥層使用 PH值調(diào)節(jié)劑，隔離層使用遮光劑，對(duì)藥品穩(wěn)定性有一定提高，但是在抗氧化方面還有待加 強(qiáng)。
[0010]專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?01310191057.X，所述含藥丸芯包含雷貝拉唑鈉、填充劑、粘合劑、崩 解劑和堿化劑，所述隔離層包含阻滯劑、粘合劑、抗粘劑和遮光劑，含藥丸芯使用PH值調(diào)節(jié) 劑，隔離層使用遮光劑，對(duì)藥品穩(wěn)定性有一定提高，但是在抗氧化方面還有待加強(qiáng)。
[0011]專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?01510423522.7，所述含藥層包括雷貝拉唑鈉、粘合劑和pH調(diào)節(jié)劑，隔 離層總量為100%計(jì)，所述雷貝拉唑鈉腸溶微丸的隔離層包含10~30%的阻滯劑、40~65% 的粘合劑和25~45%的抗粘劑。含藥層利用堿化劑調(diào)節(jié)pH，隔離層僅含阻滯劑，穩(wěn)定效果 差。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012]為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種雷貝拉唑腸溶微丸、膠囊及其制 備方法。本發(fā)明通過(guò)在載藥層、隔離層使用抗氧化劑、穩(wěn)定劑，從而保證了本發(fā)明制劑的穩(wěn) 定性。本發(fā)明制備的胃溶性雷貝拉唑腸溶微丸膠囊膠囊殼在胃內(nèi)及時(shí)溶解釋放出Φ0.6_ 1. Omm的腸溶微丸，該微丸隨后緩慢進(jìn)入十二指腸，由于腸溶微丸體積微小，人體感覺(jué)舒適。 而且本法采用的工藝技術(shù)適當(dāng)控制微丸腸溶性和藥物的釋放速度，使藥物釋放曲線和腸道 吸收藥物的速度曲線一致，藥物在腸道內(nèi)以游離狀態(tài)存在的時(shí)間短，降解也相對(duì)較少，生物 利用度高，臨床試驗(yàn)表明顯效率更高、更穩(wěn)定、有效期更長(zhǎng)，方便患者服藥。
[0013]本發(fā)明技術(shù)方案如下：
[0014] -種雷貝拉唑腸溶微丸，從內(nèi)到外包括空白丸芯、載藥層、隔離衣層、腸溶衣層，其 中載藥層增重為25%-30%，隔離衣層增重為22%-27%，腸溶衣層增重為13%-17%，其中， 載藥層由雷貝拉唑或雷貝拉唑鈉、蔗糖、羥丙基甲基纖維素(E-8)、亞硫酸氫鈉和十二烷基 硫酸鈉組成;隔離衣層由羥丙基甲基纖維素(E-8 )、聚乙二醇-6000、鈦白粉和磷酸氫二鈉組 成;腸溶衣層由丙烯酸樹(shù)脂C型(L-30D)、聚乙二醇-6000和滑石粉組成。
[0015] 上述雷貝拉唑腸溶微丸，其中：
[0016] 優(yōu)選地，所述原料雷貝拉唑或雷貝拉唑鈉的粒度為小于160微米，更優(yōu)選為100-130微米。
[0017] 優(yōu)選地，所述空白丸芯可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的不和本發(fā)明活性成分發(fā)生反應(yīng)的丸 芯，其崩解速度至少要滿足本領(lǐng)域常規(guī)的技術(shù)要求，本發(fā)明可以根據(jù)制備不同規(guī)格的產(chǎn)品 而選擇相應(yīng)不同粒徑的空白丸芯。本發(fā)明優(yōu)選的空白丸芯是淀粉空白丸芯、微晶纖維素空 白丸芯或蔗糖空白丸芯；更優(yōu)選為蔗糖空白丸芯。所述空白丸芯的粒徑優(yōu)選為0.3-0.9mm， 更優(yōu)選為〇. 4-0.7mm;更進(jìn)一步優(yōu)選為粒徑Φ 0.4-0.7mm的鹿糖空白丸芯。
[0018] 優(yōu)選地，所述雷貝拉唑腸溶微丸制備過(guò)程中使用的溶劑為乙醇或者水，或者兩者 任一比例混合。
[0019 ] 優(yōu)選地，所述雷貝拉唑腸溶微丸粒徑為Φ 0.6-1.0mm。
[0020]優(yōu)選地，所述雷貝拉唑腸溶微丸以制成1000粒成品計(jì)，其處方如下：
[0022]載藥層：
[0023]
[0025]隔尚衣層：
[0027]腸溶衣層：
[0029] 本發(fā)明上述雷貝拉唑腸溶微丸的處方是按制成1000粒(20mg/粒)或2000粒（IOmg/ 粒)雷貝拉唑腸溶微丸的膠囊設(shè)計(jì)的，按此處方同比例縮小0.5倍至至少放大1000000倍的 生產(chǎn)處方范圍仍屬于本發(fā)明所涵蓋的范圍。
[0030] 本發(fā)明還提供上述雷貝拉唑腸溶微丸的制備方法，優(yōu)選地，所述雷貝拉唑腸溶微 丸制備過(guò)程中使用的溶劑為乙醇或者水，或者兩者任一比例混合。
[0031] 上述雷貝拉唑腸溶微丸的制備方法，包括以下步驟：
[0032] 將載藥層組合物包覆于空白丸芯上，制得載藥丸芯；
[0033] 將所述載藥丸芯用隔離衣層組合物包衣，制得帶隔離衣層的載藥丸芯；
[0034] 將所述帶隔離衣層的載藥丸芯用腸溶衣層組合物包衣，制得腸溶微丸。
[0035] 上述制備方法進(jìn)一步包括以下步驟:將所述腸溶微丸灌裝膠囊;或?qū)⑺瞿c溶微 丸與藥學(xué)上可接受的輔料混合而制備雷貝拉唑或雷貝拉唑鈉腸溶口崩片。例如按上述處方 制成1000 粒(20mg/粒)或2000粒(IOmg/粒)雷貝拉唑腸溶微丸膠囊。例如選用11號(hào)膠囊。
[0036] 具體地，上述雷貝拉唑腸溶微丸的制備方法，包括以下步驟：
[0037] Sl制備載藥層：
[0038] 11)用純化水溶解處方量的蔗糖、亞硫酸氫鈉、十二烷基硫酸鈉；
[0039] 12)用純化水溶脹處方量的羥丙基甲基纖維素(E-8)，加入處方量的乙醇使其充分 溶解；
[0040] 13)將步驟11)和12)制成的兩種溶液混合，加入處方量的雷貝拉唑或雷貝拉唑鈉， 充分混合均勾；
[0041] 14)將處方量的空白丸芯（優(yōu)選蔗糖丸芯)置于底噴流化包衣機(jī)中預(yù)熱到30°C，將 步驟3)制成的含藥溶液均勻噴包在空白丸芯(優(yōu)選蔗糖丸芯)上；
[0042] 15)藥液噴完后干燥、過(guò)20目篩，制得載藥丸芯；
[0043] S2制備隔離衣層：
[0044] 21)用純化水溶解處方量的羥丙基甲基纖維素(E-8);
[0045] 22)用純化水溶解處方量的聚乙二醇6000、鈦白粉、磷酸氫二鈉；
[0046] 23)將步驟21)和22)兩種溶液混勻，加入乙醇混均，過(guò)膠體磨，制得隔離衣層材料；
[0047] 24)將步驟Sl制備的載藥丸芯再次置于底噴流化機(jī)內(nèi)，通風(fēng)預(yù)熱到30°C;
[0048] 25)將步驟23)制得隔離衣層材料噴霧包在丸芯上，用完包衣材料；
[0049] 26)包衣后干燥，過(guò)篩除去細(xì)粉，制得帶隔離衣層的載藥丸芯；
[0050] S3制備腸溶衣層：
[00511 31)用水溶解處方量的聚乙二醇-6000、滑石粉；
[0052] 32)將處方量的丙烯酸樹(shù)脂C型加入步驟31)制得的溶液中，充分?jǐn)嚢杈鶆?優(yōu)選20 分鐘），制得腸溶衣層材料；
[0053] 33)將步驟S2制備的帶隔離衣層的載藥丸芯再次置于底噴流化包衣機(jī)中，通過(guò)底 噴流化包衣上腸溶衣層材料；
[0054] 34)包完腸溶衣層材料后，干燥、過(guò)篩除去細(xì)粉，得完整的腸溶微丸。
[0055] 上述雷貝拉唑腸溶微丸的制備方法，其中：
[0056] 優(yōu)選地，步驟Sl制備載藥層中步驟14)操作參數(shù)如下：
[0059]優(yōu)選地，步驟S2制備隔離衣層中步驟24)及25)操作參數(shù)如下：
[0060]
[0061]優(yōu)選地，步驟S3制備腸溶衣層中步驟33)操作參數(shù)如下：
[0063] 本發(fā)明處方是按制成1000粒（20mg/粒)或2000粒（I Omg/粒)雷貝拉唑腸溶微丸膠 囊設(shè)計(jì)，按此處方同比例縮小0.5倍至放大1000000倍的生產(chǎn)處方范圍仍屬于本