氨溴索沙丁胺醇口服液的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種氨溴索沙丁胺醇口服液及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 呼吸系統(tǒng)疾病是一種常見病、多發(fā)病，主要病變?cè)跉夤?、支氣管、肺部及胸腔，病?輕者多咳嗽、胸痛、呼吸受影響，重者呼吸困難、缺氧，甚至呼吸衰竭而致死。在城市的死亡 率占第3位，而在農(nóng)村則占首位。更應(yīng)重視的是，由于大氣污染、吸煙、人口老齡化及其他因 素，使國內(nèi)外的慢性阻塞性肺病(簡稱慢阻肺，包括慢性支氣管炎、肺氣腫、肺心?。⒅夤?哮喘、肺癌、肺部彌散性間質(zhì)纖維化，以及肺部感染等疾病的發(fā)病率、死亡率有增無減。
[0003] 根據(jù)2006年全國部分城市及農(nóng)村前十位主要疾病死亡原因的統(tǒng)計(jì)數(shù)，呼吸系統(tǒng)疾 病(不包括肺癌)在城市的死亡病因中占第四位（13.1%)，在農(nóng)村占第三位（16.4%)。由于 大氣污染、吸煙、工業(yè)經(jīng)濟(jì)發(fā)展導(dǎo)致的理化因子、生物因子吸人以及人口年齡老化等因素， 使近年來呼吸系統(tǒng)疾病如肺癌、支氣管哮喘的發(fā)病率明顯增加，慢性阻塞性肺疾病居高不 下(40歲以上人群中超過8%)。肺結(jié)核發(fā)病率雖有所控制，但近年又有增高趨勢(shì)。肺血栓栓 塞癥已經(jīng)構(gòu)成了重要的醫(yī)療保健問題，肺動(dòng)脈高壓近年來也日益受到關(guān)注。肺部彌漫性間 質(zhì)纖維化及免疫低下性肺部感染等疾病發(fā)病率日漸增多。艾滋病的主要死亡原因?yàn)榉尾扛?染，特別是卡氏肺囊蟲肺炎。從2002年底以來，在我國及世界范圍內(nèi)暴發(fā)的傳染性非典型肺 炎(嚴(yán)重急性呼吸綜合征，SARS)疫情，由于多發(fā)生于中青年，其傳染性強(qiáng)，病死率高，又缺乏 針對(duì)性的藥物，因而引起了群眾的恐慌，同時(shí)給國民經(jīng)濟(jì)造成巨大損失。目前在多個(gè)國家出 現(xiàn)的人禽流感病死率超過60%。而禽流感病毒侵人體內(nèi)主要的靶器官也是肺。這正說明呼 吸系統(tǒng)疾病對(duì)我國人民健康危害仍是很大的，其防治任務(wù)艱巨。
[0004] 鹽酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride)又稱鹽酸溴環(huán)己胺醇，化學(xué)名為反式Με (2-氨基 3,5_ 二溴芐基) 氨基] 環(huán)已醇鹽酸鹽，它是祛痰藥溴己新的活性代謝物 (N-去甲基， 環(huán)己基對(duì)位引入反式羥基），毒性低于溴己新，而活性高于溴己新。鹽酸氨溴索是由德國勃 林格殷格翰公司研發(fā)的黏液溶解劑，該藥于20世紀(jì)80年代初首先在德國上市，隨后在法國、 意大利、日本、西班牙等許多國家相繼上市，是新一代黏痰溶解劑，可以改善排痰，并具有促 進(jìn)肺表面活性物質(zhì)和氣道分泌及纖毛運(yùn)動(dòng)的作用。鹽酸氨溴索在臨床上可以調(diào)節(jié)黏液與黏 漿分泌，活化纖毛擺動(dòng)，易于稀釋痰液，強(qiáng)化黏液向外運(yùn)輸，易于排出，它也可以促進(jìn)肺表面 活性物質(zhì)合成，以維持肺泡張力，保證肺部功能指標(biāo);促進(jìn)抗生素向組織滲透，以提高濃度， 增強(qiáng)殺菌作用;抗氧化，減少炎性介質(zhì)釋放，以減輕炎癥反應(yīng);與支氣管解痙物質(zhì)協(xié)同，以提 高解痙藥物的療效。因此，該藥在臨床上可以廣泛用于伴有呼吸道異常分泌的急慢性呼吸 道疾患，特別是慢性支氣管炎的祛痰治療，新生兒呼吸窘迫癥以及肺部手術(shù)的輔助治療，具 有毒性低、療效確切、并能與抗生素并用產(chǎn)生良好的協(xié)同效果等優(yōu)點(diǎn)，為最常用的祛痰藥之 一。近幾年在我國主要城市的重點(diǎn)醫(yī)院用藥排名中，它一直居前。現(xiàn)有劑型有口服液、片劑、 膠囊、微丸等。
[0005]硫酸沙丁胺醇（Salbutamol Sulfate)又名舒喘靈，其主要成分是沙丁胺醇，化學(xué) 名為1-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-(叔丁胺基）乙醇，是一種高選擇性的激動(dòng)支氣管平滑肌 的β-腎上腺受體興奮劑，使支氣管平滑肌松弛，從而解除支氣管平滑肌痙攣。對(duì)支氣管擴(kuò)張 作用較強(qiáng)，而對(duì)心臟的m-受體作用較弱，是目前較安全、最常用的平喘藥。適用于防治支氣 管哮喘，喘息性支氣管炎與肺氣腫病人的支氣管痙攣，緩解因支氣管哮喘、慢性支氣管炎和 肺氣腫等氣道阻塞性疾病引起的呼吸困難等癥狀，其優(yōu)點(diǎn)是起效快，可迅速改善病人癥狀， 解痙、平喘、祛痰，缺點(diǎn)是作用不持久，僅僅起到緩解病人哮喘癥狀的作用;較長時(shí)間應(yīng)用可 導(dǎo)致β-受體向下調(diào)節(jié)，使患者出現(xiàn)對(duì)β受體激動(dòng)劑失敏，甚至對(duì)哮喘治療無效的耐藥現(xiàn)象。 現(xiàn)在已有的劑型有片劑、控釋片、氣霧劑等。
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)中雖然已經(jīng)存在含有鹽酸氨溴索和硫酸沙丁胺醇的口服溶液劑，但是仍 然存在穩(wěn)定性差，質(zhì)量難以控制，效果不穩(wěn)定等問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的即是提供一種安全有效，質(zhì)量穩(wěn)定，患者適應(yīng)性強(qiáng)，效果顯著，可有 效治療急慢性支氣管炎和哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病的氨溴索沙丁胺醇口服溶液劑。
[0008] 本發(fā)明解決該技術(shù)問題的技術(shù)方案是：
[0009] 一種氨溴索沙丁胺醇口服液，由以下組分制備而成:鹽酸氨溴索2-8g，硫酸沙丁胺 醇l-4g，丙二醇2-4g，甘油0.5-2g，對(duì)羥基苯甲酸甲酯0. l-〇.5g，苯甲酸鈉0. l-〇.5g，甘露醇 l_3g，甜菊素2-5g，桔子香精0.1-0.5g，pH調(diào)節(jié)劑適量，純化水適量。
[0010] 優(yōu)選的，所述氨溴索沙丁胺醇口服液由以下組分制備而成:鹽酸氨溴索5g，硫酸沙 丁胺醇3.6g，丙二醇2.5g，甘油Ig，對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.3g，苯甲酸鈉0.2g，甘露醇2g，甜菊 素3g，桔子香精0.2g，pH調(diào)節(jié)劑適量，純化水適量。
[0011] 其中，所述pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸和氫氧化鈉。
[0012] 所述氨溴索沙丁胺醇口服液的制備方法如下：取約2/3的純化水，加入鹽酸氨溴 索，攪拌使其溶解完全，加入硫酸沙丁胺醇，丙二醇，甘油，對(duì)羥基苯甲酸甲酯，苯甲酸鈉，甘 露醇，甜菊素和桔子香精，攪拌均勻，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至約4-6,加純化水至全量，用 0.45μπι微孔濾膜過濾，灌裝至口服液瓶中，封口，檢驗(yàn)合格，包裝，即得。
[0013] 本發(fā)明的有益效果是所述氨溴索沙丁胺醇口服液質(zhì)量穩(wěn)定，效果顯著，可有效治 療急慢性支氣管炎和哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條 件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所有的百分?jǐn)?shù)、比率、比例或份數(shù)按 重量計(jì)。
[0015] 除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意 義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。文中 所述的較佳實(shí)施方法與材料僅作示范之用。
[0016] 實(shí)施例1
[0017]按如下配比稱取各組分:鹽酸氨溴索2g，硫酸沙丁胺醇2g，丙二醇3g，甘油0.5g，對(duì) 羥基苯甲酸甲酯〇.2g，苯甲酸鈉0.3g，甘露醇lg，甜菊素2g，桔子香精0.5g，pH調(diào)節(jié)劑適量， 純化水適量;取約2/3的純化水，加入鹽酸氨溴索，攪拌使其溶解完全，加入硫酸沙丁胺醇， 丙二醇，甘油，對(duì)羥基苯甲酸甲酯，苯甲酸鈉，甘露醇，甜菊素和桔子香精，攪拌均勻，用PH調(diào) 節(jié)劑調(diào)節(jié)PH值至約4.0，加純化水至全量，用O . 45μπι微孔濾膜過濾，灌裝至口服液瓶中，封 口，檢驗(yàn)合格，包裝，即得。
[0018] 實(shí)施例2
[0019]按如下配比稱取各組分:鹽酸氨