一種含有丁苯酞藥物制劑組合物及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物用途領(lǐng)域，具體涉及一種含有丁苯酞或其衍生物的制劑及其在制 備治療或預(yù)防梅尼埃病的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 梅尼埃病，又稱美尼爾綜合癥，是臨床上較為常見的一種內(nèi)耳疾病，以膜迷路積水 為基本病理改變，典型的臨床表現(xiàn)為旋轉(zhuǎn)性眩暈、感音神經(jīng)性聽力損失、耳鳴和耳脹滿感， 發(fā)作時可伴有惡心、嘔吐、出汗等植物神經(jīng)癥狀，該病較為常見，多發(fā)生于30~50歲的中、 青年人，兒童少見。男女發(fā)病無明顯差別。雙耳患病者占10%~50%。
[0003] 梅尼埃病的病因目前仍不明確。1938年Hallpike和Cairns報告本病的主要病理 變化為膜迷路積水，目前這一發(fā)現(xiàn)得到了許多學(xué)者的證實。然而膜迷路積水是如何產(chǎn)生的 卻難以解釋清楚。
[0004] 由于梅尼埃病病因及發(fā)病機制不明，目前尚無使本病痊愈的治療方法。目前多采 用調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能、改善內(nèi)耳微循環(huán)、解除迷路積水為主的藥物治療及手術(shù)治療。
[0005] 丁苯酞（3-n-butylpHathlide，NBP)其化學(xué)名稱為3-正丁苯酞，商品名恩必普 (NBP)，又名芹菜甲素，是從芹菜籽中分離出來的一種有效成分，丁苯酞是一種油狀液體，不 溶于水，具有濃烈的芹菜味，分子中含有一個手性碳原子，因此它存在兩種光學(xué)異構(gòu)體，即 左旋丁苯酞（l _3-n-butylpHthalide)和右旋丁苯酞（d-3-n-butylpHthalide)。其分子式： C12H14O2，分子量：190. 24,結(jié)構(gòu)式如下：
〇
[0006] 丁苯酞是繼青蒿素、雙環(huán)醇之后世界承認的第三個中國原創(chuàng)的新化學(xué)是實體藥 物，具有多種治療作用，丁苯酞可縮小局灶性腦缺血后的梗死灶，增加缺血區(qū)腦血流量 和改善腦缺血區(qū)微循環(huán)，保護線粒體功能，減輕神經(jīng)功能損傷的程度，改善全腦缺血后 腦的能量代謝等，作用于腦缺血病理的多個環(huán)節(jié)。中國專利98125618. X、03137457. 3、 200310100222. 2和200410001748. X分別公布了丁苯酞在抗血栓形成及抗血小板聚集、左 旋丁苯酞在預(yù)防和治療癡呆、腦梗塞及腦缺血藥物中的應(yīng)用。
[0007] 臨床上，丁苯酞主要用于治療輕、中度急性缺血性腦卒中，對血管神經(jīng)性頭痛、高 血壓、動脈硬化引起的慢性頭痛、卒中頭悶頭痛等腦血管疾病的癥狀也有良好的預(yù)防和治 療作用，后期開發(fā)的左旋丁苯酞也有類似醫(yī)療作用。
[0008] 目前，丁苯酞的上市產(chǎn)品有軟膠囊和注射液兩個劑型，其中軟膠囊劑為口服制劑， 雖然該劑型可掩蓋藥物的特殊香味，但不能達到快速釋藥、迅速達到治療效果的目的；其中 注射液采用環(huán)糊精包合技術(shù)，雖然解決了軟膠囊劑不能快速釋藥的問題，但由于體積大，只 能進行靜脈注射或滴注，仍不能很好的滿足臨床用藥需求。
[0009] 由于丁苯酞的理化性質(zhì)導(dǎo)致其難于制劑，現(xiàn)有技術(shù)中已公開的丁苯酞的液體制劑 研究情況如下： 中國專利02123000. 5,發(fā)明名稱為"丁苯酞環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包合物及其制備方 法和用途"，公開了用環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包合丁苯酞來提高丁苯酞水溶性，二者的分子 摩爾比為1:1-10的技術(shù)方案。
[0010] 中國專利200310119336. 1，發(fā)明名稱為"丁苯酞軟膠囊及其制備工藝"，公開了將 丁苯酞用植物油作為稀釋劑制成軟膠囊內(nèi)容物，二者的重量比為1:0-10的技術(shù)方案。
[0011] 中國專利200410075068. 2,發(fā)明名稱為"丁苯酞自乳化釋藥體系及其制備方法 和應(yīng)用"，公開了由于丁苯酞和乳化劑構(gòu)成的丁苯酞自乳化體系，丁苯酞的重量百分比為 1%-65%，乳化劑的重量百分比為1%-65%，，以及進一步加入賦形劑后制得的各種自乳化釋藥 體系的依托劑型的技術(shù)方案。
[0012] 中國專利200510136358. 8,發(fā)明名稱為"丁苯酞滴丸及其制備方法"，公開了處方 為丁苯酞：基質(zhì)：分散劑：包衣材料=5-30% :60-85% :2-15% :1-4%的丁苯酞滴丸技術(shù)方案。
[0013] 中國專利200510102355. 2,發(fā)明名稱為"丁苯酞靜脈乳劑及其應(yīng)用"，公開了處方 為：丁苯酞或其衍生物有效成分〇. 01-50% ;輔料50%-99. 99%，其中輔料包含油相0-50%、水 相50-98%、乳化劑0. 01-50%、穩(wěn)定劑0-50%、滲透壓調(diào)節(jié)劑0-10%的技術(shù)方案。
[0014] 中國專利200610081440. X，發(fā)明名稱為"注射用丁苯酞濃溶液及其制備方法"，公 開了含有丁苯酞，并至少含有一種藥學(xué)上可接受的載體，載體包括非水溶劑、增溶劑、助溶 劑、抗氧化劑和穩(wěn)定劑的技術(shù)方案。
[0015] 中國專利200610012342.0，發(fā)明名稱為"含η-丁基苯酞的注射乳劑藥物及 其制備方法"，公開了 η-丁基苯酞：油：表面活性劑：等滲調(diào)節(jié)劑：水=1:1-100:1-5-: 1-20:50-700的技術(shù)方案。
[0016] 中國專利201110111024. 0,發(fā)明名稱為"一種丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝膠 劑及其制備方法"，公開了油相(含丁苯酞）1-5份、乳化劑1-5份、助乳化劑0. 1-1份、純化 水1. 5-15份、透皮促進劑0. 003-0. 5份的技術(shù)方案。
[0017] 經(jīng)檢索得知，一些急性疾病需迅速解除病癥，一般來說肌肉注射或靜脈給藥是急 救的首選方法，但肌肉注射或靜脈注射可以引起注射部位疼痛及刺激，需要有專業(yè)醫(yī)護人 員操作，還需要注射用品等，應(yīng)用上受到一定的醫(yī)療限制，不適于院外發(fā)病的患者。而耳道 給藥具有以下優(yōu)點：（1)速效；（2)使用方便，患者依從性好，適用于口服不能的患者；（3) 生物利用度高，副作用小，與口服給藥相比耳道給藥的藥物不經(jīng)胃腸道而直達作用部位，避 免藥物在胃腸液中降解和肝臟首過效應(yīng)，很少量的藥物即達到較高的血藥濃度。
[0018] 滴耳劑系指專供滴入耳道內(nèi)使用的液體制劑，以水、植物油等為溶劑，常制成溶液 劑，但也有制成混懸劑、乳劑使用的。耳是人體的重要器官，雖然體積小，但是耳朵皮下的毛 細血管密密麻麻，阡陌交錯，形成豐富的血管叢，丁苯酞具有改善血管微循環(huán)的作用，因此， 開發(fā)丁苯酞的滴耳劑，可以最大程度的發(fā)揮丁苯酞療效與作用，提高丁苯酞的臨床應(yīng)用范 圍。
[0019] 綜上所述，現(xiàn)有技術(shù)對丁苯酞制劑的研究尚不能滿足臨床使用的需求，臨床上迫 切需要一種快速起效、體積小、使用方便、制備工藝簡單的藥物制劑，現(xiàn)有技術(shù)也未公開丁 苯酞制備滴耳劑的技術(shù)方案。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0020] 發(fā)明人長期從事丁苯酞制劑及治療作用的研究，在研究中意外發(fā)現(xiàn)了丁苯酞或其 衍生物在梅尼埃病的治療或預(yù)防中效果顯著。
[0021] 發(fā)明人發(fā)現(xiàn)：耳部有豐富的血管，丁苯酞具有改善血管微循環(huán)，重構(gòu)微血管的作 用，能夠?qū)C體微循環(huán)進行改善，使耳部毛細血管的通透性增強，對細胞外液的吸收起到積 極的促進作用，使內(nèi)耳淋巴水腫程度減輕或徹底消除；同時，丁苯酞可以充分抑制血小板聚 集，使血小板黏附率及紅細胞黏附性明顯降低，進一步對血液黏滯性及凝固性做出積極調(diào) 整，增加患者的腦血流量和內(nèi)耳前庭耳蝸血流量明顯，使膜迷路的積水量明顯減少，從而改 善內(nèi)耳的循環(huán)系統(tǒng)功能。從源頭上治療梅尼埃病，使眩暈、惡心、耳鳴、耳聾等癥狀明顯減輕 甚至消失。
[0022] 本發(fā)明的另一目的在于提供一種丁苯酞的滴耳劑，使其能夠應(yīng)用臨床，預(yù)防及治 療梅尼埃病。
[0023] 本發(fā)明的丁苯酞滴耳劑技術(shù)方案為： 丁苯酞滴耳劑包含丁苯酞、冰片、油相、水相、乳化劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑及pH調(diào)節(jié)劑，其中 各組份的重量比為：丁苯酞5~20 %，冰片1~10%，油相0~20%，水相0~75%，乳化劑 5~40%，滲透壓調(diào)節(jié)劑10~20%，pH調(diào)節(jié)劑1~5%。
[0024] 其中： 所述丁苯酞為消旋丁苯酞或左旋丁苯酞。
[0025] 上述技術(shù)方案優(yōu)選為丁苯酞10~20 %，冰片1~5%，油相10~20%，水相40~ 50%，乳化劑10~20%，滲透壓調(diào)節(jié)劑15~20%，pH調(diào)節(jié)劑1~3. 5%。
[0026] 所述的冰片的選擇：冰片，又名龍腦，中國藥典2010版收錄了天然冰片、艾片、合 成冰片三種，在本發(fā)明中應(yīng)用的冰片可以為天然冰片、艾片、合成冰片等，優(yōu)選天然冰片、艾 片及純度> 98%的合成冰片。
[0027] 所述油相的選擇：油相