用于延緩釋放生長抑素類似物的藥物組合物的制備方法
【專利說明】用于延緩釋放生長抑轟類似物的藥物組合物的制備方法
[0001] 本申請為2011年1月11日提交的、發(fā)明名稱為"用于延緩釋放生長抑素類似物的藥 物組合物的制備方法"的PCT申請PCT/EP2011/000069的分案申請，所述PCT申請進(jìn)入中國國 家階段的日期為2012年7月10日，申請?zhí)枮?01180005703.8。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明設(shè)及藥物領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明設(shè)及用于延緩釋放生長抑素類似物的藥 物組合物的制備方法并且設(shè)及根據(jù)該方法制備的藥物組合物。
[0003] 本發(fā)明還設(shè)及用于延緩釋放生長抑素類似物蘭瑞膚的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0004] 許多膚治療方案需要在較長的一段時間內(nèi)連續(xù)或重復(fù)對患者給藥。重復(fù)注射對患 者而言既不方便也不舒適，因此，需要延緩釋放的制劑，運(yùn)種需求一直是人們開發(fā)的主題。 [000引人們已知各種用于制備延緩釋放的膚制劑的方法。但是，運(yùn)些方法常常相對比較 復(fù)雜，并且還可能不能得到一致的產(chǎn)物。
[0006] 國際專利公開W0 2004/030650公開了 一種制備延緩釋放的Gn畑括抗劑的方法。其 中的藥物g〇zarelix[ir^N名稱]與本申請中的藥物是不同的，該藥物為一種促黃體釋放因子 (LHRH)括抗劑，用于患有良性前列腺增生(BPH)的患者，先前W開發(fā)代碼D-63153為人所知。 該專利申請公開的方法為用低濃度無機(jī)鹽溶液將冷凍干燥膚重構(gòu)至濃度為每毫升5mg-50mg的膚。得到的制劑可W在重構(gòu)后多達(dá)2小時內(nèi)給藥。
[0007] 美國專利5,595,760公開了用于膚延緩釋放的固體和半固體藥物組合物，該組合 物由可膠凝和水可溶性膚鹽組成，任選與適當(dāng)?shù)膯误w(monomer i C)賦形劑混合。在給予患者 后，運(yùn)些組合物發(fā)生膠凝并在至少3天內(nèi)延緩釋放。
[0008] 國際專利公開W0 99/48517公開了一種含有可膠凝和水可溶性膚鹽的固體或半固 體藥物組合物。制備該組合物的方法包括兩個冷凍干燥步驟，但是沒有公開加入酸來調(diào)節(jié) 最終抑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 申請人現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了一種更簡單的方法，根據(jù)本發(fā)明的方法僅需要一個冷凍干燥步 驟即可得到組合物。
[0010] 本發(fā)明的主題是提供更簡單的制備用于生長抑素類似物延緩釋放的可注射組合 物的方法。本發(fā)明的主題還包括生產(chǎn)具有相對窄范圍的一致的組合物。
[0011] 因此，本發(fā)明的主題是制備注射用延緩釋放的藥物組合物的方法，該方法包括下 列步驟：
[0012] ?將可膠凝的生長抑素類似物鹽與酸水溶液混合；
[0013] ?將得到的混合物冷凍干燥一次；
[0014] ?將冷凍干燥物水合；
[001引其中所述組合物的最終抑在5 - 7之間。
[0016] 除另外特別說明外，采用下列定義來說明和定義用于描述本文所述的發(fā)明中使用 的各種術(shù)語的含義和范圍。
[0017] 在本文中使用的術(shù)語"可藥用的"指哺乳動物或人生理上充分耐受的。
[0018] 術(shù)語"可膠凝的"指當(dāng)與純水、含適用于調(diào)節(jié)抑的酸或堿試劑的水溶液或其他適用 于人胃腸外給藥的溶劑混合時，化合物形成具有適合用于胃腸外給藥的粘度的半固體產(chǎn)物 的能力。
[0019] 生長抑素類似物理解為指生長抑素衍生物或類似物，如歐洲專利EP215171中描述 的蘭瑞膚或美國專利US 5,552,520描述的生長抑素類似物(該專利本身包括了描述生長抑 素類似物的其他專利申請的列表，所有運(yùn)些專利申請均引入本文中作為參考）。
[0020] 用于本發(fā)明的生長抑素類似物可W選自蘭瑞膚[BIM 23014]、奧曲膚和BIM-23244 (生長抑素受體亞型2-和5-選擇性類似物）。
[0021] 用于本發(fā)明的生長抑素類似物的鹽優(yōu)選有機(jī)酸或無機(jī)酸的可藥用鹽，所述有機(jī)酸 如乙酸、乳酸、蘋果酸、抗壞血酸、班巧酸、苯甲酸、甲橫酸或甲苯橫酸，所述無機(jī)酸如鹽酸、 氨漠酸、氨艦酸、硫酸或憐酸。特別是生長抑素類似物的乙酸鹽。
[002引也W開發(fā)代碼B I Μ 2 3 0 1 4已知的生長抑素類似物蘭瑞膚W商品名 S0MATIJLINE?慚乙酸蘭瑞膚形式出售。乙酸蘭瑞膚為天然激素生長抑素的合成的 環(huán)八膚類似物。乙酸蘭瑞膚的化學(xué)名為[環(huán)S-S]-3-(2-糞基)-D-丙氨酷基-k半脫氨酷基-心酪氨酷基-D-色氨酷基-1^-賴氨酷基-心鄉(xiāng)氨酷基半脫氨酷基-1^-蘇氨酷胺乙酸鹽。其 分子量為1096.34(堿），結(jié)構(gòu)式為：
[0023]
[0024] 生長抑素類似物BIM 23244為化合物DPhe-c(切s-3ITyr-DTrp-Lys-Val-切S)-?'虹-NH2(C日地冊I化1〇1記2)。
[0025] 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的生長抑素類似物選自蘭瑞膚[BIM23014]和奧 曲膚。
[0026] 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述生長抑素類似物為蘭瑞膚。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述 生長抑素類似物為奧曲膚。
[0027] 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述酸為乙酸。
[0028] 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述生長抑素類似物為蘭瑞膚，所述酸為乙酸。
[0029] 用于本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中的乙酸為冰乙酸的形式，純度為95%-99.7%或 更高，優(yōu)選純度為95%、98%、99%、99.7%或更高，更優(yōu)選99.7%或更高。
[0030] 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明方法的最后步驟使得能夠根據(jù)需要加入酸，從而使 組合物具有相對一致的pH。因此，用于水合冷凍干燥物的水優(yōu)選含有酸，其濃度適合提供所 需的最終pH。更優(yōu)選，用于水合冷凍干燥物的水含有乙酸，該乙酸的濃度適合于提供所需的 最終pH，和/或使得藥物組合物中無水乙酸鹽含量為9±2%(重量比）。更優(yōu)選用于水合冷凍 干燥物的水含有酸，該酸的濃度適合于提供所需的最終pH，和/或使得藥物組合物中無水乙 酸鹽含量為9.7±0.3%(重量比）。
[0031] 本發(fā)明在該方面的優(yōu)點(diǎn)在于能夠有助于更好地控制抑，從而提供了具有一致性更 好的最終抑的組合物。最終抑的實(shí)驗(yàn)偏差的減少是非常重要的。因?yàn)镻取央定了藥物組合物 中的多項(xiàng)關(guān)鍵參數(shù)，包括API(活性藥物成分)的溶解度。因此，制劑的粘度也取決于抑，從而 也決定了注射組合物所需要的力和藥物組合物中藥物的溶解度。降低注射組合物所需要的 力能夠使得使用的注射針頭的直徑更小，運(yùn)改善了使用的便利性。藥物的溶解度決定了注 射部位儲庫的形成。一旦儲庫形成，則API(活性藥物成分)可W通過溶解和被動擴(kuò)散自儲庫 緩慢釋放至周圍組織中。
[0032] 在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，在冷凍干燥步驟中，冷凍干燥期間混合物的溫度優(yōu) 選：
[0033] ?首先從室溫降低至2±rC，然后保持恒定；
[0034] ?隨后從2±化降低至-40±5°C，然后保持恒定；
[00對.接著從-40±5°c升高至25±5°C，然后保持恒定;并且
[0036] ?進(jìn)一步升高至35±5°C，然后保持恒定。
[0037] 在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，在冷凍干燥步驟中，混合物的溫度按照如下順序改 變：
[0038] ?步驟a:首先自室溫降低至2°C±rC，然后保持恒定；
[0039] ?步驟b:隨后自2±rC降低至-40±5°C，然后保持恒定；
[0040] ?步驟C:首先自-40±5°C升高至25±5°C，然后保持恒定;并且