一種包載阿瑞吡坦納米晶體脂質(zhì)微囊及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及包載阿瑞化坦納米晶體的脂質(zhì)微囊，還設(shè)及 該脂質(zhì)微囊的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿瑞化坦(aprepitant)臨床用于化療后的急性和延遲性惡屯、或嘔吐發(fā)作，是美國(guó) 抑A批準(zhǔn)上市的第一個(gè)神經(jīng)激膚-1 (neurokinin-l，NK-1)受體括抗劑，可通過與NK-1受體結(jié) 合來阻滯P物質(zhì)，從而治療由P物質(zhì)介導(dǎo)的嘔吐、抑郁等相關(guān)疾病。但阿瑞化坦在水中的溶解 度僅為0.55μg/ml，胃腸道吸收少，口服生物利用度低，限制了阿瑞化坦藥效的發(fā)揮。因此， 研究一種有效的劑型和技術(shù)提高阿瑞化坦的口服吸收非常必要。
[0003] 納米晶體技術(shù)即將藥物晶體減小到納米尺度的技術(shù)，是一種新穎的增加難溶性藥 物溶解度的藥劑學(xué)技術(shù)。納米晶體技術(shù)通過降低藥物粒徑至納米級(jí)，可顯著增加藥物飽和 溶解度和溶出速率。藥物納米結(jié)晶又稱藥物納米混懸劑，即由藥物納米晶體和表面活性劑 或聚合物等產(chǎn)生穩(wěn)定空間結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定劑組成的多相分散體系，其載藥量可達(dá)到100%，有利 于藥物臨床應(yīng)用。
[0004] 專利（申請(qǐng)?zhí)?00310208880.7)公開了一種阿瑞化坦混懸劑及其制備方法，該專利 W共聚維酬和聚維酬作為穩(wěn)定劑，采用了溶劑沉淀法制備了粒子平均粒徑為lOOnm~ 500nm、藥物濃度為0.1~0.5mg/ml的阿瑞化坦納米混懸劑。陸小潔等（中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志， 2013,44(12) :1236-1239)也報(bào)道了一種阿瑞化坦納米混懸劑的制備工藝。其采用高壓均質(zhì) 法制備了平均粒徑為352.4nm、45分鐘溶出率為93.5%的阿瑞化坦納米混懸劑。但是，他們 制備的阿瑞化坦納米混懸劑為液體制劑，穩(wěn)定性差，納米晶體顆粒容易凝聚為大顆粒，從而 降低其吸收和生物利用度。再者，其制備的納米混懸液不宜進(jìn)一步開發(fā)其他制劑，限制了其 應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于解決阿瑞化坦溶解度低，吸收差，生物利用度低，W及其他方法 制備的阿瑞化坦混懸液的缺點(diǎn)，提供一種包載阿瑞化坦納米晶體脂質(zhì)微囊新劑型；另一目 的在于提供其制備方法。
[0006] 本發(fā)明的目的是通過W下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0007] 首先采用研磨法、高速氣流粉碎或高壓均質(zhì)將阿瑞化坦制備成阿瑞化坦納米晶 體，再將憐脂與阿瑞化坦納米晶體混合乳化，除去液相干燥即可得到阿瑞化坦納米晶體脂 質(zhì)微囊。
[000引具體包括下列步驟：
[0009]將阿瑞化坦和穩(wěn)定劑通過研磨、高速氣流粉碎或高壓均質(zhì)制備成阿瑞化坦平均粒 徑范圍為50皿~400nm納米晶體，分散在水中形成混懸液;之后，將憐脂溶于有機(jī)溶劑后與 阿瑞化坦納米晶體混懸液混合乳化，隨即除去液相干燥即可制成阿瑞化坦納米晶體脂質(zhì)微 囊。阿瑞化坦納米晶體脂質(zhì)微囊的粒徑范圍為1 Ομηι~500]im。
[0010] 所述穩(wěn)定劑為聚乙締己內(nèi)酷胺-聚醋酸乙締醋-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙締化咯 燒酬、徑丙甲基纖維素和泊洛沙姆等中的一種或兩種及W上的混合物。
[0011] 本發(fā)明所述的阿瑞化坦與穩(wěn)定劑的質(zhì)量比為1:0.5~1:5。
[0012] 本發(fā)明所述的憐脂為大豆憐脂、卵憐脂和氨化憐脂中的一種或兩種及W上的混合 物。
[0013] 本發(fā)明所述的除去液相干燥的方法為冷凍干燥或噴霧干燥。
[0014] 本發(fā)明所述的阿瑞化坦納米晶體脂質(zhì)微囊可W直接與藥學(xué)上可接受的輔料結(jié)合 制成片劑、膠囊或顆粒等劑型。
[0015] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：阿瑞化坦納米晶體脂質(zhì)微囊提高了阿瑞化坦納米晶體的穩(wěn)定 性，且脂質(zhì)包載的納米晶體增加其被機(jī)體胃腸粘膜吸收的速度和吸收量，體內(nèi)吸收好，從而 達(dá)到較高的生物利用度和快速發(fā)揮藥效的作用;包載阿瑞化坦納米晶體脂質(zhì)微囊制備條件 溫和，簡(jiǎn)單可控，適宜于規(guī)?；a(chǎn)，制備成本低。
【附圖說明】
[0016] 圖1為阿瑞化坦納米晶體粒徑分布圖；
[0017] 圖2為本發(fā)明制得的包載阿瑞化坦納米晶體脂質(zhì)微囊的投射電子顯微鏡圖。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 下面實(shí)施例僅對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但應(yīng)注意本發(fā)明的保護(hù)范圍不應(yīng)受 運(yùn)些實(shí)例的任何限制。
[0019]實(shí)施例1
[0020] 將阿瑞化坦20mg和聚乙締己內(nèi)酷胺-聚醋酸乙締醋-聚乙二醇接枝共聚物lOmg混 合后，加入適量去離子水于P7微型行星式高能球磨機(jī)中研磨60分鐘(研磨15分鐘，間歇10分 鐘，循環(huán)4次），即得阿瑞化坦納米晶體混懸劑，阿瑞化坦的濃度為0.5mg/ml。測(cè)定阿瑞化坦 納米晶體的平均粒徑為280nm。將200mg大豆憐脂溶于適量無水乙醇中，再加入上述阿瑞化 坦納米晶體混懸液乳化，冷凍干燥即可制成阿瑞化坦納米晶體脂質(zhì)微囊，測(cè)定其平均粒徑 為130皿。
[0021] 實(shí)施例2
[0022] 將阿瑞化坦50mg和泊洛沙姆18850mg分散于適量去離子水中，用M-11化高壓微射 流納米均質(zhì)機(jī)在9000PSI壓力條件下均質(zhì)10個(gè)循環(huán)，即得阿瑞化坦納米晶體混懸劑，阿瑞化 坦的濃度為0.5mg/ml。測(cè)定阿瑞化坦納米晶體的平均粒徑為380nm。將300mg大豆憐脂和 200mg卵憐脂溶于適量無水乙醇中，再加入上述阿瑞化坦納米晶體混懸液乳化，冷凍干燥即 可制成阿瑞化坦納米晶體脂質(zhì)微囊，測(cè)定其平均粒徑為150WI1。
[0023] 實(shí)施例3
[0024] 將阿瑞化坦20mg和聚乙締化咯燒酬K2515mg混合均勻采用高速氣流粉碎機(jī)粉碎， 之后分散于適量去離子水中，即得阿瑞化坦納米晶體混懸劑，阿瑞化坦的濃度為1. Omg/ml。 測(cè)定阿瑞化坦納米晶體的平均粒徑為475nm。將lOOmg大豆憐脂和50mg氨化憐脂溶于適量無 水乙醇中，再加入上述阿瑞化坦納米晶體混懸液乳化，噴霧干燥即可制成阿瑞化坦納米晶 體脂質(zhì)微囊，測(cè)定其平均粒徑為420WI1。
[0025] 實(shí)施例4
[00%] 將阿瑞化坦20mg和徑丙甲基纖維素 lOmg混合后，加入適量去離子水于P7微型行星 式高能球磨機(jī)中研磨60分鐘(研磨15分鐘，間歇10分鐘，循環(huán)4次），即得阿瑞化坦納米晶體 混懸劑，阿瑞化坦的濃度為0.5mg/ml。測(cè)定阿瑞化坦納米晶體的平均粒徑為150皿。將200mg 大豆憐脂溶于適量無水乙醇中，再加入上述阿瑞化坦納米晶體混懸液乳化，噴霧干燥即可 制成阿瑞化坦納米晶體脂質(zhì)微囊，測(cè)定其平均粒徑為380WI