丁苯酞或其衍生在制備治療或預(yù)防腦癱的藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物用途領(lǐng)域，具體設(shè)及一種下苯獻(xiàn)或其衍生在制備治療或預(yù)防腦擁 的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 小兒腦性擁痕又稱小兒大腦性擁痕，俗稱腦擁，是指自受孕開始至嬰兒期非進(jìn)行 性腦損傷和發(fā)育缺陷所導(dǎo)致的綜合癥，主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙及姿勢(shì)異常，可伴有不同程度 的智力低下，驚厥、屯、理行為異常、感知覺障礙及其他異常。是具有不同臨床表現(xiàn)的一種綜 合征，而不是一種單一的疾病。腦擁是小兒時(shí)期常見的中樞神經(jīng)障礙綜合征，病變部位在 腦，累及四肢，常伴有智力缺陷、癒痛、行為異常、精神障礙及視、聽覺、語言障礙等癥狀。
[0003] 腦擁的病因復(fù)雜，導(dǎo)致腦擁的直接病因是腦損傷和腦發(fā)育缺陷，而造成腦損傷和 腦發(fā)育缺陷從時(shí)間上可W劃分為Ξ個(gè)階段，即產(chǎn)前、產(chǎn)時(shí)和產(chǎn)后。①產(chǎn)前因素：包括父母近 親結(jié)婚、有智力低下家族史、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、母親孕期用藥史、射線暴露史、孕期感染、 多胎妊娠、先兆子痛、母體營(yíng)養(yǎng)障礙、孕期中毒等；②產(chǎn)時(shí)因素：異常分娩、胎兒窘迫、出生 窒息、缺氧缺血性腦病、煩內(nèi)出血、早產(chǎn)、過期妊娠、低出生體重、4000g W上巨大胎兒、雙胎 或多胎、產(chǎn)傷、產(chǎn)程過長(zhǎng)或急產(chǎn)等；③產(chǎn)后因素：新生兒期非感染性疾病、感染性疾病、膽紅 素腦病、意外受傷、吸晚無力、喂養(yǎng)困難等。
[0004] 腦擁嚴(yán)重地影響了兒童的身屯、發(fā)育，如不能及時(shí)有效得到診治極有可能造成患兒 終身殘疾，給孩子造成極大的痛苦，給家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)，因此，積極探索小兒腦擁 的有效治療方法，利用現(xiàn)有資源最大限度地降低患兒的傷殘程度，提高治療效果，是當(dāng)前兒 科的一項(xiàng)重要研究課題。
[0005] 迄今腦擁尚無有效療法，可采取適當(dāng)措施幫助患兒改善運(yùn)動(dòng)功能，如物理療法、康 復(fù)訓(xùn)練和手術(shù)治療等。疫李型、運(yùn)動(dòng)過度型、手足徐動(dòng)型、肌張力障礙型及共濟(jì)失調(diào)型等，應(yīng) 采取物理療法及康復(fù)訓(xùn)練與藥物相結(jié)合，必要時(shí)手術(shù)治療。但康復(fù)訓(xùn)練、物理療法等不能從 根本上解決腦功能受損。
[0006] 下苯獻(xiàn)（3-n-but^p^thlide，NB巧其化學(xué)名稱為3-正下苯獻(xiàn)，商品名恩必普 (NB巧，又名芹菜甲素，是從芹菜巧中分離出來的一種有效成分，其分子式：Cl化4〇2,分子量： 190. 24,結(jié)構(gòu)式如下：
[0007] 下苯獻(xiàn)是繼青葛素、雙環(huán)醇之后世界承認(rèn)的第Ξ個(gè)中國(guó)原創(chuàng)的新化學(xué)是實(shí)體藥 物，具有多種治療作用，關(guān)于下苯獻(xiàn)的治療作用，現(xiàn)有技術(shù)公開如下： 中國(guó)專利CN93117148. 2公開了芹菜甲素在制備預(yù)防和治療哺乳動(dòng)物或人類腦缺血引 起的疾病的藥中的應(yīng)用。
[0008] 中國(guó)專利CN98125618. X公開了下苯獻(xiàn)在制備抗血栓形成及抗血小板凝集藥物中 的應(yīng)用。
[0009] 中國(guó)專利CN03137457. 3公開了左旋正下苯獻(xiàn)的預(yù)防和治療癡呆的用途。
[0010] 中國(guó)專利CN200410001748. X公開了左旋下苯獻(xiàn)在制備預(yù)防和治療腦缺血疾病藥 物中的應(yīng)用。
[0011] 中國(guó)專利CN200710139470. 6公開了下苯獻(xiàn)在制備治療線粒體病藥物中的應(yīng)用。
[0012] 中國(guó)專利CN201010033365. 6公開了下苯獻(xiàn)及其衍生物在制備治療帕金森病的藥 物中的應(yīng)用。
[0013] 中國(guó)專利CN201010289987. 5公開了下苯獻(xiàn)及其衍生物在制備預(yù)防和治療ALS的 藥物中的應(yīng)用。
[0014] 中國(guó)專利CN201010521843. 8公開了下苯獻(xiàn)或其衍生物在制備促進(jìn)血管生成的藥 物中的應(yīng)用。
[0015] 中國(guó)專利CN201010541274. 3公開了左旋下苯獻(xiàn)在制備預(yù)防和治療腦梗塞的藥物 中的應(yīng)用。
[0016] 現(xiàn)有技術(shù)對(duì)下苯獻(xiàn)的研究多集中在屯、腦血管病領(lǐng)域，已證明下苯獻(xiàn)在屯、血管、血 液與平滑肌等方面有明顯的藥理活性，下苯獻(xiàn)可阻斷缺血性腦卒中所致腦損傷的多個(gè)病理 環(huán)節(jié)，具有較強(qiáng)的抗腦缺血和腦保護(hù)作用。但是下苯獻(xiàn)在治療腦擁方面的研究在國(guó)內(nèi)外尚 未見報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 發(fā)明人長(zhǎng)期從事下苯獻(xiàn)制劑及治療作用的研究，在研究中發(fā)現(xiàn)了下苯獻(xiàn)或其衍生 物在腦擁的治療或預(yù)防中效果顯著。
[0018] 因此，本發(fā)明的主要目的在于提供下苯獻(xiàn)或其衍生物對(duì)腦擁的治療作用。
[0019] 本發(fā)明的主要目的還在于提供含有下苯獻(xiàn)或其衍生物的組合物對(duì)腦擁的治療作 用。
[0020] 本發(fā)明的技術(shù)方案為下苯獻(xiàn)或其衍生物在制備治療或預(yù)防腦擁藥物中的應(yīng)用；含 有下苯獻(xiàn)或其衍生物的組合物在制備治療或預(yù)防腦擁藥物中的應(yīng)用。
[0021] 本發(fā)明所述的腦擁可為兒童或青少年的腦擁，為患者年齡在0~16歲的兒童及青 少年；優(yōu)選患者年齡在0~10歲的兒童及青少年；更優(yōu)選患者是由于產(chǎn)前因素而造成先天性 的0~10歲的兒童。
[0022] 所述的下苯獻(xiàn)為消旋下苯獻(xiàn)、左旋下苯獻(xiàn)。
[0023] 所述下苯獻(xiàn)衍生物為下苯獻(xiàn)的代謝產(chǎn)物，即3- (3'-徑基）-下苯獻(xiàn)和3-徑 基-3-下苯獻(xiàn)；下苯獻(xiàn)的開環(huán)產(chǎn)物即2- ( α -徑基戊基）苯甲酸。
[0024] 3- (3' -徑基）-下苯獻(xiàn)
[0025] 進(jìn)一步地，所述下苯獻(xiàn)衍生物為在體內(nèi)代謝為下苯獻(xiàn)、3- (3'-徑基）-下苯獻(xiàn)、 3-徑基-3-下苯獻(xiàn)、2- ( α -徑基戊基）苯甲酸的化合物。
[0026] 進(jìn)一步的，所述的下苯獻(xiàn)衍生物為消旋體、左旋體、右旋體。
[0027] 進(jìn)一步地，所述的下苯獻(xiàn)衍生物為NO供體型下苯獻(xiàn)衍生物(結(jié)構(gòu)式如式I所示）
其中A為C2~Cs烷基、C 2~Cs締控基、C 2~Cs烘控基、苯基或取代苯基、芳雜環(huán)或取代芳雜 環(huán)；所述取代苯基被1個(gè)或多個(gè)選自于徑基、Cl~Ce烷基、C 1~Ce烷氧基、-CH=C肥00 (邸2)。， n=2~6取代的苯基，各取代基可W相同或不同；所述芳雜環(huán)為1至4個(gè)雜原子的5至7元芳 香環(huán)，所述雜原子獨(dú)立的選自0、S或N ;所述取代芳雜環(huán)可任選被1個(gè)或多個(gè)選自于。~Ce 烷基、Cl~Ce烷氧基或面素取化各取代基可W相同或不同； R為二甲胺、二乙胺、化咯、贓晚、嗎嘟、贓嗦、N-甲基贓嗦、N-乙基贓嗦、N-異丙基贓嗦、 N-苯基贓嗦、N-芐基贓嗦或N-叔下氧幾基贓嗦。
[0028] 作為優(yōu)選，R為嗎嘟基；A為
，n=3,所述衍生物為
[2- (1-嗎嘟基乙酷氧）正戊基]苯甲酸-{ 2-甲氧基-4-[2- (4-硝氧下氧幾基）乙締 基]}苯醋。
[0029] 作為優(yōu)選，R為贓晚基；A為
，n=3,所述衍生物為
[2- (1-贓晚基乙酷氧）正戊基]苯甲酸-{ 2-甲氧基-4-[2- (4-硝氧下氧幾基）乙締 基]}苯醋。
[0030] 作為優(yōu)選，R為二乙胺基；A為
，n=3,所述衍生物 為巧-(1-二乙胺基乙酷氧)正戊基]苯甲酸-{ 2-甲氧基-4-[2- (4-硝氧下氧幾基)乙 締基]}苯醋。
[0031] 作為優(yōu)選，R為二乙胺基；A為
n=3,所述衍生物為
[2- (1-二乙胺基乙酷氧）正戊基]苯甲酸-4-[2- (4-硝氧下氧幾基）乙締基]苯醋。
[0032] 作為優(yōu)選，R為嗎嘟基；A為；
n=3,所述衍生物為
[2- (1-嗎嘟基乙酷氧）正戊基]苯甲酸-4-[2- (4-硝氧下氧幾基）乙締基]苯醋。
[0033] 作為優(yōu)選，R為二乙胺基；A為C4烷基，所述衍生物為巧-(1-二乙胺基乙酷氧） 正戊基]苯甲酸-(4-硝氧）下醋。
[0034] 作為優(yōu)選，R為嗎嘟基；A為C4烷基，所述衍生物為巧-(1-嗎嘟基乙酷氧）正戊 基]苯甲酸-(4-硝氧）下醋。
[0035] 作為優(yōu)選，R為贓晚基；A為C4烷基時(shí)，所述衍生物為巧-(1-贓晚基乙酷氧）正 戊基]苯甲酸-(4-硝氧）下醋。
[0036] 作為優(yōu)選，R為二乙胺基；A為苯環(huán)上間位取代基為C2烷基時(shí)，所述衍生物為 巧-(1-二乙胺基乙酷氧）正戊基]苯甲酸-[4- (2-硝氧乙基）]苯醋。
[0037] 作為優(yōu)選，R為贓晚基；A為苯環(huán)上間位取代基為C2烷基時(shí)，所述衍生物即為 巧-(1-贓晚基乙酷氧）正戊基]苯甲酸-[4- (2-硝氧乙基）]苯醋。
[003引作為優(yōu)選，R為嗎嘟基；A為苯環(huán)上間位取代基為C2烷基，所述衍生物即為 巧-(1-嗎嘟基乙酷氧）正戊基]苯甲酸-[4- (2-硝氧乙基）]苯醋。
[0039] 作為優(yōu)選，所述衍生物包括巧-(1-嗎嘟基乙酷氧）正戊基]苯甲酸-{ 2-甲 氧基-4-[2- (4-硝氧下氧幾基）乙締基]}苯醋、巧-(1-贓晚基乙酷氧）正戊基]苯甲 酸-{ 2-甲氧基-4-[2- (4-硝氧下氧幾基）乙締基]}苯醋、巧-(1-二乙胺基乙酷氧） 正戊基]苯甲酸-{ 2-甲氧基-4-[2- (4-硝氧下氧幾基）乙締基]}苯醋、[2- (1-二乙 胺基乙酷氧）正戊基]苯甲酸-4-[2- (4-硝氧下氧幾基）乙締基]苯醋、巧-(1-嗎嘟基 乙酷氧）正戊基]苯甲酸-4-[2- (4-硝氧下氧幾基）乙締基]苯醋、巧-(1-二乙胺基乙 酷氧)正戊基]苯甲酸-(4-硝氧)下醋、[2- (1-嗎嘟基乙酷氧)正戊基]苯甲酸-(4-硝 氧）下醋、[2- (1-贓晚基乙酷氧）正戊基]苯甲酸-(4-硝氧）下醋、[2- (1-二乙胺基乙 酷氧）正戊基]苯甲酸-[4- (2-硝氧乙基）]苯醋、巧-(1-贓晚基乙酷氧）正戊基]苯甲 酸-[4- (2-硝氧乙基）]苯醋、巧-(1-嗎嘟基乙酷氧）正戊基]苯甲酸-[4- (2-硝氧乙 基）]苯醋。
[0040] 進(jìn)一步地，所述的下苯獻(xiàn)衍生物為3- (3'-徑基）-下苯獻(xiàn)醋及鹽。
[0041] 所述3- (3'-徑基）-下苯獻(xiàn)醋及鹽優(yōu)選為： 3- (3'-甘氨酸醋）-下苯獻(xiàn)或其鹽酸鹽：
3- (3 ' -憐酸）-下苯獻(xiàn)或其二鋼鹽