一種二肽基肽酶Ⅳ抑制劑藥物組合物、其用途及其制備方法
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種二膚基膚酶IV抑制劑藥物組合物、其用 途及其制備方法，更特別涉及一種利格列汀藥物組合物、其用途及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 二膚基膚酶IV(DPP- IV)能夠降解腸促膜島素激素樣多膚（GLP-1) W及葡萄糖 依賴性促膜島素多膚（GIP)，送兩種腸促膜島素激素都參與了葡萄糖穩(wěn)態(tài)的生理調(diào)節(jié)。 DPP- IV抑制劑，能夠升高活性腸促膜島素激素的濃度，W葡萄糖依賴性的方式刺激膜島素 釋放，降低循環(huán)中的膜高血糖素水平，被認為是治療糖尿病的有價值的藥物。
[0003] 利格列汀化inagliptin，結(jié)構(gòu)式如式1所示），是一種二膚基膚酶IV抑制劑，化學 名為1-[(4-甲基-哇哇晰-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-了快-1-基）-8-巧-佩-氨 基-脈巧-1-基]-黃嘿嶺，由勃林格殷格翰公司研制。本品與二甲雙脈和礙脈類藥物聯(lián)合 使用，配合飲食控制和運動，可用于成年2型糖尿病患者的血糖控制。
[0004] 利格列汀結(jié)構(gòu)中含有伯胺基，可與還原糖及其它反應性撰基及駿酸官能團等發(fā)生 反應，因此表現(xiàn)為與多種藥用輔料如微晶纖維素、居基己酸淀粉鋼、交聯(lián)駿甲基纖維素納、 酒石酸、巧樣酸、葡萄糖、果糖、藏糖、乳糖、麥芽糊精等不相容，易發(fā)生降解，給制備優(yōu)良的 利格列汀制劑帶來困難。
[0005] 中國專利CN101437493A公開了一種利格列汀制劑，包含第一稀釋劑、第二稀釋 劑、粘合劑、崩解劑及潤滑劑。其中，稀釋劑為纖維素粉末、無水磯酸氨巧、二水合磯酸氨巧， 赤溝醇、低取代居丙基纖維素、甘露糖醇、預膠化淀粉或木糖醇，崩解劑為玉米淀粉、交聯(lián)聚 己帰化咯焼麗，潤滑劑為滑石粉、聚己二醇、山箭酸巧、硬脂酸巧、氨化藍麻油或硬脂酸鎮(zhèn)； 粘合劑為共聚己帰化咯焼麗、居丙基甲基纖維素、居丙基纖維素或聚己帰化咯焼麗。優(yōu)選處 方為：第一稀釋劑為甘露糖醇，第二稀釋劑為預膠化淀粉，粘合劑為共聚己帰化咯焼麗，崩 解劑為玉米淀粉、潤滑劑為硬脂酸鎮(zhèn)。但該專利中并沒有給出所制備利格列汀制劑的效果 如穩(wěn)定性如何。而本申請發(fā)明人依據(jù)其公開處方工藝制備得到的利格列汀制劑在穩(wěn)定性、 片劑硬度和脆碎度等方面都不合格。
[0006] 因此，還需要對利格列汀制劑處方工藝進行研究，W期得到質(zhì)量優(yōu)良的制劑產(chǎn)品。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本申請發(fā)明人對利格列汀制劑處方工藝進行了深入研究，對現(xiàn)有技術(shù)中利格列汀 制劑不合格原因進行了多方面考察，如：①將CN101437493A公開處方中的粘合劑由共聚己 帰化咯焼麗替換為居丙基纖維素（HPC)和居丙甲基纖維素（HMPC)等，發(fā)現(xiàn)所得到利格列汀 片劑仍然穩(wěn)定性較差，加速穩(wěn)定性研究放置6個月，有關物增長較快，溶出度明顯降低；② 將崩解劑由玉米淀粉替換為崩解性較強的低取代居丙基纖維素（L-HPC)，發(fā)現(xiàn)所得到利格 列汀片劑溶出度雖然有所提高，但有關物仍增長較快；⑨將第一稀釋劑由甘露糖醇替換為 山梨醇，發(fā)現(xiàn)所得到利格列汀片劑穩(wěn)定性無明顯改善。偶然的，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)：當去除制劑處 方中的粘合劑如共聚己帰化咯焼麗時，制備所得利格列汀制劑穩(wěn)定性良好，加速穩(wěn)定性研 究放置6個月，有關物無明顯增加，溶出度無明顯變化，送可能與利格列汀與多種輔料的不 相容性，其制劑處方中包含的輔料種類不宜過多相關。
[000引硬度和脆碎度對片劑的崩解、主藥的溶出度都有直接影響。本申請發(fā)明人對利格 列汀片劑的硬度和脆碎度不合格原因進行了摸索，意外發(fā)現(xiàn)，甘露糖醇的粒徑對利格列汀 片劑的硬度和脆碎度影響很大，當甘露糖醇的粒徑大于30 μ m時，所得利格列汀片劑的硬 度和脆碎度不合格。
[0009] 因此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種穩(wěn)定性良好、片劑的各項檢測指標 如硬度、脆碎度及溶出度等都合格的優(yōu)良的利格列汀制劑及其制備方法。
[0010] 因此，本發(fā)明一方面提供一種包含利格列汀的藥物組合物，由作為活性成分的利 格列汀或其鹽，W及藥用輔料甘露糖醇、預膠化淀粉、玉米淀粉及硬脂酸鎮(zhèn)組成。
[0011] 優(yōu)選地，所述包含利格列汀的藥物組合物的組分及重量百分比（％)為：
[0012] 進一步優(yōu)選地，所述包含利格列汀的藥物組合物的組分及重量百分比（％)為：
[0013] 進一步優(yōu)選地，所述包含利格列汀的藥物組合物的組分及重量百分比（％)為：
其中： 所述活性成分為利格列汀鹽時，所述重量百分比為將其折算成相應利格列汀重量所占 的百分比。
[0014] 所述預膠化淀粉可為全部預膠化淀粉或部分預膠化淀粉，如美國卡樂康生產(chǎn)的 Srarch 1500,湖州展望藥業(yè)有限公司、安徽山河藥用輔料股份有限公司等生產(chǎn)的預膠化淀 粉。
[0015] 本發(fā)明另一方面還提供一種本發(fā)明所述的包含利格列汀的藥物組合物在制備藥 物制劑中的用途。
[0016] 本發(fā)明另一方面還提供一種藥物制劑，包含本發(fā)明所述的包含利格列汀的藥物組 合物。
[0017] 本發(fā)明所述藥物制劑用于口服給藥，可W為片劑、膠囊、顆粒劑，優(yōu)選為片劑，所述 片劑包括普通片和膜包衣片。
[0018] 優(yōu)選地，當所述藥物制劑為片劑時，所述甘露糖醇粒徑小于30 μ m，更優(yōu)選為小于 20um，進一步優(yōu)選為小于10 μ m。
[0019] 優(yōu)選地，當所述藥物制劑為膜包衣片時，所用薄膜衣材料為含胃溶型高分子材料， 任選地，所述膜包衣片的包衣層還包含增塑劑、遮光劑、色素，所述胃溶型高分子材料選自 居丙基甲基纖維素（HPMC)、居丙基纖維素（HPC)、聚己帰醇（PVA)、丙帰酸樹脂VI號和聚 己帰化咯焼麗（PVP)中的一種或幾種，所述增塑劑選自丙二醇、藍麻油、聚己二醇、硅油、甘 油、鄰苯二甲酸二己醋或二了醋中的一種或幾種，所述遮光劑選自二氧化鐵，所述色素選自 覓萊紅、廁脂紅、巧樣黃、日落黃及說藍中的一種或幾種；所述薄膜衣材料也可從商業(yè)上購 買如易釋麗胃溶型包衣系列、歐己代胃溶型包衣系列等。包衣所用粘合劑為適宜濃度的己 醇溶液或水，優(yōu)選為水或85%的己醇溶液(體積百分比濃度)。薄膜衣材料W能提供膜包衣 片芯重量的約：Γ4%的膜包衣的量來使用。
[0020] 本發(fā)明的包含利格列汀的藥物組合物所制備制劑經(jīng)將溶出度和有關物質(zhì)測定，均 符合藥物質(zhì)量標準。將本發(fā)明利格列汀制劑經(jīng)模擬上市包裝后，進行穩(wěn)定性試驗，試驗結(jié)果 表明本發(fā)明利格列汀制劑穩(wěn)定性良好。當本發(fā)明利格列汀制劑為片劑時，所得片劑硬度和 脆碎度良好，崩解和溶出均符合藥物質(zhì)量標準。因此，本發(fā)明利格列汀制劑是一種穩(wěn)定性良 好、各項檢測指標如硬度、脆碎度及溶出度等都符合藥物質(zhì)量標準的優(yōu)良制劑。
[0021] 本發(fā)明另一方面還提供一種上述利格列汀藥物組合物的制備方法，包括；將活性 成分利格列汀或其鹽與甘露糖醇、預交化淀粉、玉米淀粉進行混合，混勻，加入純化水制粒， 然后將濕顆粒進行干燥，再加入硬脂酸鎮(zhèn)，混勻，即得利格列汀藥物組合物。
[0022] 其中： 所述干燥溫度為4(T6(rC，干燥終點為至水分《3. 5%。
[0023] 優(yōu)選地，將所得濕顆粒進行整粒，所述整粒所用篩網(wǎng)孔徑為1. 6mm-3mm。
[0024] 優(yōu)選地，將干燥后顆粒進行整粒，所述整粒所用篩網(wǎng)孔徑為
[00巧]本發(fā)明另一方面還提供一種包含本發(fā)明所述的包含利格列汀的藥物組合物的藥 物制劑的制備方法，包括： 將本發(fā)明的包含利格列汀的藥物組合物裝入膠囊殼，即得利格列汀膠囊； 或?qū)⒈景l(fā)明的包含利格列汀的藥物組合物進行壓片，任選進行包衣，即得利格列汀片 劑，其中，包衣增重約為片芯的：Γ4% ; 或?qū)⒈景l(fā)明的包含利格列汀的藥物組合物直接分裝成袋，即得利格列汀顆粒劑。
[0026] 本發(fā)明利格列汀藥物組合物減少了輔料種類，增加了制劑穩(wěn)定性，減少了原輔料 成本，并且通過控制關鍵輔料甘露糖醇的粒徑，解決了利格列汀片劑的硬度和脆碎度的問 題，所得片劑各項指標尤其是溶出度均符合藥物質(zhì)量標準，且工藝簡單，更適合于規(guī)?；?產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0027] 通過下列實施例進一步闡述了本發(fā)明，但是不應該構(gòu)成對本發(fā)明的任何限制。
[0028] 實施例1 ;包含利格列汀的藥物組合物 處方組成（1000單位劑量）
制備工藝： 將利格列汀原料與甘露糖醇、預膠化淀粉、玉米淀粉在高切應力混合器中混合均勻，加 入純化水制粒，并將濕顆粒任選用篩網(wǎng)進行濕整顆粒。將濕顆粒進行干燥，干燥 物料溫度為4(T60°C，干燥至水分《3. 5%。干顆粒經(jīng)篩網(wǎng)整粒后，加入硬脂酸鎮(zhèn)混 合，得包含利格列汀的藥物組合物。
[002引實施例2 ;包含利格列汀的藥物組合物 處方組成同實施例1，只是將預膠化淀粉替換為湖州展望藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的預膠化 淀粉。
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