靶向于肌動蛋白結合蛋白Transgelin-2的化合物及其新用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物研發(fā)領域，具體公開了一種祀向于肌動蛋白結合蛋白 化ansgelin-2的化合物及其新用途。
【背景技術】
[0002] 氣道平滑肌收縮力亢進是哮喘病的病理學基礎之一，且哮喘患者氣道平滑肌反復 而持續(xù)的收縮疫李可W導致平滑肌細胞增生和肥大，并可導致氣道壁增厚的器質性病變。 臨床上應用最廣的目2腎上腺素能受體激動劑作為控制哮喘急性發(fā)作的藥物，也通過舒張 氣道平滑肌細胞起到緩解癥狀的作用。
[0003] 肌動蛋白結合蛋白2CTransgelin-2)于1998年首次被發(fā)現，其基因定位于染色 體Iq21-q25,蛋白表達定位在細胞膜、肌動蛋白微絲、胞漿等部位，含1個巧調蛋白同源結 構域（calponin homolog domain),可W和細胞骨架蛋白等結合。我們研究發(fā)現可W將 Transgelin-2作為氣道平滑肌細胞的受體祀蛋白，篩選出能夠舒張氣道平滑肌、降低哮喘 模型大鼠的氣道阻力、改善肺順應性，和/或治療氣道重塑的藥物。
[0004] 根據由國際純粹與應用化學聯合會（IUPAC)規(guī)定的名稱為：
[000引 N-[(4-{[(lZ)-8-methoxy-4, 4-dimethyl-4, 5-dihyd;r0-lH-[l, 2] dithiolo[3, 4-c]quinolin-1-ylidene]ami no}phenyl)sulfonyl]acetamide 的化合物 (CID1896138)，國際上尚未有發(fā)現其活性的研究報道。

【發(fā)明內容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于克服現有技術的缺陷，提供結構如式（I )所示的化合物 (CID1896138)作為有效成分在制備氣道平滑肌舒張劑或制備舒張氣道平滑肌藥物中的新 用途。
[0007]
[0008] 具體的，結構如式（I )所示的化合物（CID1896138)，分子式為C21肥1N304S3,分 子量為475. 61，黃色粉末，微溶于水。由國際純粹與應用化學聯合會（IUPAC)規(guī)定的名稱 為：
[000引 N-[(4-{[(lZ)-8-methoxy-4, 4-dimethyl-4, 5-dihyd;r0-lH-[l, 2] dithiolo[3, 4-c]quinolin-1-ylidene]ami no}phenyl)sulfonyl]acetamide。
[0010] 所述化合物（CID1896138)的中文名稱為；N-[(4-{[α幻-8-甲氧基-4,4-二甲 基-4, 5-二氨2]二硫基化4-c]哇晰-1-亞基]氨基}苯基）礙醜基]己酸胺。
[0011] 本發(fā)明的第一方面公開了結構如式（I )所示的化合物（CID1896138)作為有效 成分在制備氣道平滑肌舒張劑中的用途。
[0012] 較佳的，所述化合物通過祀向于肌動蛋白結合蛋白Transgelin-2起到舒張氣道 平滑肌的作用。
[0013] 更佳的，所述用途為結構如式（I )所示的化合物（CID1896138)作為唯一有效成 分在制備氣道平滑肌舒張劑中的用途。
[0014] 本發(fā)明的第二方面公開了結構如式（I )所示的化合物（CID1896138)作為有效 成分在制備舒張氣道平滑肌藥物中的用途。
[0015] 較佳的，所述化合物通過祀向于肌動蛋白結合蛋白Transgelin-2起到舒張氣道 平滑肌的作用。
[0016] 更佳的，所述用途為結構如式（I )所示的化合物（CID1896138)作為唯一有效成 分在制備舒張氣道平滑肌藥物中的用途。
[0017] 進一步的，所述舒張氣道平滑肌藥物為哮喘治療藥物。
[0018] 所述化合物（CID1896138)可W直接購買獲得。
[0019] 本發(fā)明經實驗證實，式（I )所示的化合物（CID1896138)能夠有效地祀向于肌動 蛋白結合蛋白Transgelin-2,且具有明顯的舒張氣道平滑肌細胞的功能，具有較好的臨床 應用前景。
[0020] 本發(fā)明第Η方面公開了 一種舒張氣道平滑肌的藥物組合物，包含化合物 (CID1896138)。
[0021] 較佳的，所述化合物（CID1896138)為該藥物組合物的唯一有效成分。
[0022] 更進一步的，所述舒張氣道平滑肌的藥物組合物為哮喘治療藥物。
[0023] 本發(fā)明第四方面公開了一種舒張氣道平滑肌的藥物制劑，含有安全有效量的化合 物（CID1896138)，余量為藥學上可接受的載體。
[0024] 藥學上可接受的載體為各種藥學上常用的輔料和/或賦形劑，包括（但不限于） 糖類（如乳糖、葡萄糖和藏糖），淀粉（如玉米淀粉和±豆淀粉），纖維素及其衍生物（如駿 甲基纖維素鋼、己基纖維素和甲基纖維素），黃著膠粉末，麥芽，明膠，滑石，固體潤滑劑（如 硬脂酸和硬脂酸鎮(zhèn)），硫酸巧，植物油，如花生油、棉巧油、芝麻油、橄攬油、玉米油和可可油， 多元醇（如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚己二醇），海藻酸，乳化劑（如Tween、聚 氧己帰藍麻油），潤濕劑（如月桂基硫酸鋼），著色劑，調味劑，壓片劑、穩(wěn)定劑，抗氧化劑，防 腐劑，無熱原水，等滲鹽溶液和磯酸鹽緩沖液等；該載體可根據需要提高配方的穩(wěn)定性、活 性及生物有效性等。
[00巧]較優(yōu)的，所述化合物（CID1896138)占所述藥物制劑總質量的0. 0004%~99%。
[0026] 本發(fā)明的藥物制劑可W按照藥劑學上的通用方法制成任何常規(guī)的制劑形式。
[0027] 較優(yōu)的，本發(fā)明所述藥物制劑為針劑或噴霧劑。
[0028] 更優(yōu)的，所述針劑中藥學上可接受的載體選自磯酸鹽緩沖溶液或生理鹽水。
[0029] 最優(yōu)的，所述磯酸鹽緩沖溶液的抑值為7. 2~7. 4。
[0030] 進一步的，所述舒張氣道平滑肌藥物制劑為治療哮喘的藥物制劑。
[0031] 本發(fā)明的有益效果為：
[0032] 本發(fā)明經試驗首次掲示了化合物（CID1896138)能夠有效地祀向于肌動蛋白結合 蛋白Transgelin-2,且具有明顯的舒張氣道平滑肌細胞的功能，可用于制備舒張氣道平滑 肌藥物，也可用于制備氣道平滑肌舒張劑，具有廣闊的應用前景。
【附圖說明】
[003引 圖1 ;MT2蛋白與Transgelin2蛋白結合曲線
[0034] 圖2 :化合物（CID1896138)與Transgelin2蛋白結合曲線
[003引 圖3 ;化合物（CID1896138)量效關系曲線
【具體實施方式】
[0036] 在進一步描述本發(fā)明【具體實施方式】之前，應理解，本發(fā)明的保護范圍不局限于下 述特定的具體實施方案；還應當理解，本發(fā)明實施例中使用的術語是為了描述特定的具體 實施方案，而不是為了限制本發(fā)明的保護范圍。
[0037] 當實施例給出數值范圍時，應理解，除非本發(fā)明另有說明，每個數值范圍的兩個端 點W及兩個端點之間任何一個數值均可選用。除非另外定義，本發(fā)明中使用的所有技術和 科學術語與本技術領域技術人員通常理解的意義相同。除實施例中使用的具體方法、設備、 材料外，根據本技術領域的技術人員對現有技術的掌握及本發(fā)明的記載，還可W使用與本 發(fā)明實施例中所述的方法、設備、材料相似或等同的現有技術的任何方法、設備和材料來實 現本發(fā)明。
[0038] 除非另外說明，本發(fā)明中所公開的實驗方法、檢測方法、制備方法均采用本技術 領域常規(guī)的分子生物學、生物化學、染色質結構和分析、分析化學、細胞培養(yǎng)、重組DNA技 術及相關領域的常規(guī)技術。送些技術在現有文獻中已有完善說明，具體可參見Sambrook 等 MOLECULAR CLONING ;A LABORATORY MANUAL, Second edition, Cold Spring Harbor L油oratory Press，1989and Third edition，2001;Ausubel 等，CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY,John Wiley&Sons,化w 化rk，1987and periodic updates ;the series METHODS IN ENZYMOLOGY,Academic Press,San Diego ；Wolffe,CHROMATIN STRUCTURE AND FUNCTION, Third edition, Academic Press, San Diego, 1998 ;METH0DS IN ENZYMOLOGY, Vol. 304,Chromatin(P. M. Wassarman and A. P. Wolffe,eds. ), Academic Press,San Diego, 1999 ;和 METHODS IN MOLECULAR BIOLOGY, Vol. 1