一種治療股骨頭缺血性壞死的藥物組合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及中醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種治療激素性股骨頭缺血性壞死的藥 物。
【背景技術(shù)】
[0002] 股骨頭壞死（〇8丨60116。1'0 8丨80；1^1：]16€61]10抑1]16&(1，0冊(cè)!1)，又稱股骨頭缺血性壞死 (AvascularnecrosisofthefemoralheacUAVNFH)，因股骨頭血供中斷或受損，引起骨細(xì)胞及 骨髓成分死亡及隨后的修復(fù)，繼而導(dǎo)致股骨頭結(jié)構(gòu)改變，股骨頭塌陷，引起患者關(guān)節(jié)疼痛、 關(guān)節(jié)功能障礙的疾病，是骨科臨床工作中的一種常見(jiàn)病，也是骨科領(lǐng)域中難治性疾病。0NFH 可分為創(chuàng)傷性和非創(chuàng)傷性兩大類，前者主要由股骨頸骨折和髖關(guān)節(jié)脫位等髖部外傷導(dǎo)致， 后者主要為糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用、酗酒、減壓病、吸煙、貧血等因素有關(guān)。自Pietrogrand報(bào)道 激素誘發(fā)股骨頭壞死以來(lái)，世界各地陸續(xù)出現(xiàn)類似病例報(bào)道。近年來(lái)，隨著糖皮質(zhì)激素在臨 床上的廣泛應(yīng)用，激素性股骨頭壞死（steroid-inducedosteonecrosisoffemoralhead， S0NFH)的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)。文獻(xiàn)報(bào)道我國(guó)需治療的股骨頭壞死患者為500萬(wàn)-750 萬(wàn)，且每年新發(fā)病例為15萬(wàn)-20萬(wàn)，而這其中，又以糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用是最主要的因素之一， 約占非創(chuàng)傷性股骨頭壞死的50%。
[0003] 中醫(yī)學(xué)中無(wú)激素性股骨頭壞死的病名記載，但據(jù)其發(fā)病特點(diǎn)，可歸屬中醫(yī)學(xué)中"骨 蝕"、"骨痿"、"骨痹"等疾病范疇。近年來(lái)，研宄表明S0NFH的發(fā)病機(jī)制與血管內(nèi)凝血、骨質(zhì)疏 松、脂肪代謝紊亂、骨內(nèi)高壓等因素相關(guān)，然而，其確切發(fā)病機(jī)制仍未完全清楚。因此，眾多 學(xué)者致力于闡明S0NFH的發(fā)病機(jī)理。中醫(yī)藥學(xué)者也從各個(gè)角度探討S0NFH的病因病機(jī)和中醫(yī) 藥對(duì)其的作用機(jī)理，為臨床上運(yùn)用中醫(yī)藥防治S0NFH提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)和理論支持。因此，有關(guān) S0NH1的中醫(yī)藥實(shí)驗(yàn)研宄成為了目前研究的熱點(diǎn)之一，也取得了較大進(jìn)展。
[0004] 文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，有關(guān)S0NFH的中醫(yī)藥研宄多集中在補(bǔ)益肝腎、活血化瘀、健脾除濕 三種治法。如有學(xué)者發(fā)現(xiàn)補(bǔ)益肝腎類中藥可增加S0NFH模型股骨頭壞死組織骨鈣素和骨密 度，能誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，減少成脂方向分化，達(dá)到治療S0NFH的作用。 也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)S0NFH患者中存在血液流變學(xué)等指標(biāo)改變，股骨頭壞死組織局部血管內(nèi)皮生 長(zhǎng)因子(Vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)和內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)目和活性降低，成血管 能力下降，而活血化瘀類中藥可改善S0NFH血液流變學(xué)指標(biāo)，改善股骨頭微循環(huán)，促進(jìn)壞死 組織修復(fù)。另外，一些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致患者脂肪代謝紊亂，減少成骨分化，誘 導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞等向成脂方向分化，導(dǎo)致患者血脂水平升高，形成脂肪酸堵塞微小血 管，微循環(huán)障礙，從中醫(yī)"痰濕"病因論述S0NH1的發(fā)生，故臨床上治療應(yīng)兼顧健脾祛痰。但有 關(guān)對(duì)不同中醫(yī)治法治療S0NH1的實(shí)驗(yàn)研究，則報(bào)道較少。
[0005] 本發(fā)明藥物組合物，根據(jù)目前有關(guān)S0NFH的研宄進(jìn)展，以及臨床上長(zhǎng)期治療S0NFH 經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為激素性股骨頭壞死中存在"瘀、虛、痰"病機(jī)特點(diǎn)。因邪氣（即激素)致瘀、致虛、生 痰，瘀、虛、痰三者緊密關(guān)聯(lián)，且相互影響，共同存在于S0NFH疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中。因此， 提出了補(bǔ)腎、活血、祛痰的治療原則，組方配伍用藥，觀察其對(duì)兔S0NH1模型不同時(shí)間點(diǎn)血液 流變學(xué)、血脂和骨代謝等指標(biāo)，以及股骨頭壞死組織超微組織結(jié)構(gòu)，RT-qPCR檢測(cè)兔股骨頭 壞死俎織骨保護(hù)素（〇steoprotegerin，OPG)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白2 (bonemorphogeneticprotein-2，BMP-2)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)mRNA，從時(shí)效上和療效上探討補(bǔ)腎、活血、祛痰 三種不同中醫(yī)治法在S0NH1中的作用機(jī)理，為臨床上運(yùn)用補(bǔ)腎、活血、怯痰類中藥治療S0NFH 提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)和理論支撐，發(fā)揚(yáng)祖國(guó)醫(yī)學(xué)治療S0NFH的優(yōu)勢(shì)和特色。同時(shí)，以此實(shí)驗(yàn)結(jié)果為 支撐點(diǎn)，進(jìn)一步充實(shí)S0NH1的"瘀、虛、痰"理論，為后期研究奠定基礎(chǔ)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種用于治療激素性股骨頭缺血性壞死的藥 物組合物，其臨床效果顯著，療程短，見(jiàn)效快，且無(wú)毒副作用，值得臨床推廣應(yīng)用。
[0007] 基于此，本發(fā)明提供一種一種用于治療激素性股骨頭缺血性壞死的藥物組合物， 其原料藥包括熟地黃、當(dāng)歸、白芍、川芎、丹參、三棱、莪術(shù)、透骨草、地龍、蜈蚣、水蛭、制鱉 甲、炒山藥、山茱萸、生杜仲、生白術(shù)、生黃苗、茯苳、桂枝、炙甘草、肉桂、澤瀉、懷牛膝、仙鶴 草、白花蛇舌草和半枝蓮。
[0008] 其中，所述藥物組合物中各原料藥的重量份分別為熟地黃20重量份~30重量份、 當(dāng)歸15重量份~25重量份、白茍20重量份~30重量份、川；15重量份~25重量份、丹參15重 量份~25重量份、二棱25重量份~40重量份、莪術(shù)30重量份~40重量份、透骨草10重量份~ 20重量份、地龍10重量份~15重量份、蜈蟻10重量份~15重量份、水輕15重量份~20重量 份、制鱉甲10重量份~20重量份、炒山藥15重量份~25重量份、山茱萸20重量份~35重量 份、生杜仲10重量份~15重量份、生白術(shù)20重量份~30重量份、生黃苗20重量份~30重量 份、茯等15重量份~25重量份、桂枝15重量份~20重量份、炙甘草20重量份~30重量份、肉 桂10重量份~20重量份、澤瀉15重量份~20重量份、懷牛膝25重量份~30重量份、仙鶴草10 重量份~15重量份、白花蛇舌草10重量份~20重量份和半枝蓮10重量份~20重量份。
[0009] 其中，所述藥物組合物中各原料藥的重量份分別為熟地黃25重量份~30重量份、 當(dāng)歸20重量份~25重量份、白茍25重量份~30重量份、川；15重量份~20重量份、丹參20重 量份~25重量份、二棱30重量份~35重量份、莪術(shù)35重量份~40重量份、透骨草10重量份~ 15重量份、地龍10重量份~15重量份、蜈蟻10重量份~15重量份、水輕15重量份~20重量 份、制鱉甲15重量份~20重量份、炒山藥20重量份~25重量份、山茱萸25重量份~30重量 份、生杜仲10重量份~15重量份、生白術(shù)25重量份~30重量份、生黃苗25重量份~30重量 份、茯等15重量份~20重量份、桂枝15重量份~20重量份、炙甘草25重量份~30重量份、肉 桂10重量份~15重量份、澤瀉15重量份~20重量份、懷牛膝25重量份~30重量份、仙鶴草10 重量份~15重量份、白花蛇舌草10重量份~15重量份和半枝蓮10重量份~15重量份。
[0010]其中，所述藥物組合物中各原料藥的重量份分別為熟地黃25重量份、當(dāng)歸20重量 份、白茍25重量份、川考20重量份、丹參20重量份、三棱30重量份、莪術(shù)35重量份、透骨草15 重量份、地龍1 〇重量份、蜈蟻1 〇重量份、水輕15重量份、制鱉甲15重量份、炒山藥20重量份、 山茱萸30重量份、生杜仲10重量份、生白術(shù)25重量份、生黃芪25重量份、茯苓20重量份、桂枝 20重量份、炙甘草25重量份、肉桂15重量份、澤瀉20重量份、懷牛膝30重量份、仙鶴草10重量 份、白花蛇舌草15重量份和半枝蓮15重量份。
[0011]其中，所述藥物組合物為顆粒劑、片劑、丸劑、膠囊劑、沖劑、口服液、煎膏劑、糖漿 劑或合劑。
[0012 ]其中，所述藥物組合物為口服液。
[0013] 本發(fā)明還提供了所述藥物組合物的制備方法，其包括：
[0014] 第一步，按上述重量份稱取各原料藥組分，分別粉碎，混合在一起，采用乙醇滲漉 提取，用大孔吸附樹(shù)脂純化，回收溶劑，干燥，粉碎，過(guò)200目篩；
[0015] 第二步，取200g第一步獲得的產(chǎn)物，在不斷攪拌下加入8倍量的純化水，藥液于0°C 冷藏90小時(shí)以上，再用板框過(guò)濾，調(diào)節(jié)pH值至7.0，濾液濃縮至體積為1000ml，加入15g鹿糖， 調(diào)節(jié)pH至7.5，灌封，滅菌，即得。
[0016] 所述第一步進(jìn)一步具體為按上述重量份稱取各原料藥組分，分別粉碎，混合在一 起，用醇濃度為50 %~70 %的乙醇溶液對(duì)原料藥進(jìn)行滲漉提取，收集滲漉液，乙醇溶液與混 合原料藥的體積質(zhì)量比為10~18L/kg，滲漉時(shí)間為12~18小時(shí)，用DA-201大孔樹(shù)脂純化，首 先用去離子水洗至pH為5,再用醇濃度為80%的乙醇洗脫，將洗脫液減壓濃縮回收乙醇，每 5g生藥量用100g樹(shù)脂裝DA-201大孔樹(shù)脂的大孔樹(shù)脂柱，乙醇洗脫用量為樹(shù)脂體積的6~8 倍，回收溶劑，干燥，粉碎，過(guò)200目篩。
[0017] 有益的技術(shù)效果
[0018] 本發(fā)明提供一種用于治療激素性股骨頭缺血性壞死的藥物組合物，其臨床效果顯 著，療程短，見(jiàn)效快，且無(wú)毒副作用，值得臨床推廣應(yīng)用。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 本發(fā)明提供一種用于治療激素性股骨頭缺血性壞死的藥物組合物，其原料藥包括 熟地黃、當(dāng)歸、白芍、川芎、丹參、三棱、莪術(shù)、透骨草、地龍、蜈蚣、水蛭、制鱉甲、炒山藥、山茱 萸、生杜仲、生白術(shù)、生黃芪、茯苓、桂枝、炙甘草、肉桂、澤瀉、懷牛膝、仙鶴草、白花蛇舌草和 半枝蓮。
[0020] 本發(fā)明藥物組合物在立法上采納目前實(shí)驗(yàn)研究以及大量的臨床研究的理論成果， 認(rèn)為激素性股骨頭壞死中存在"瘀、虛、痰"病機(jī)特點(diǎn)。因邪氣（即激素)致瘀、致虛、生痰，瘀、 虛、痰三者緊密關(guān)聯(lián)，且相互影響，共同存在于S0NFH疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中。因此，提出了 補(bǔ)腎、活血、祛痰的治療原則，組方配伍用藥，方藥中使用三棱、莪術(shù)破血消癥，活血化瘀，為 君藥，使用熟地黃、當(dāng)歸、白芍、川芎、丹參配合君藥以行活血化瘀之功效，當(dāng)歸、白芍、熟地 黃亦有養(yǎng)血之功效，瘀去新生，股骨頭對(duì)血液供應(yīng)十分敏感，因此養(yǎng)血活血，恢復(fù)股骨頭及 周圍血供，對(duì)于控制股骨頭壞死的疾病發(fā)展，此外，本發(fā)明藥物組合物加入透骨草、地龍、蜈 蚣、水蛭，蟲(chóng)類藥物性走竄，藥簡(jiǎn)力專，載藥入經(jīng)絡(luò)，筋骨，肌肉，促進(jìn)股骨頭恢復(fù)具有十分重 要的作用；因瘀致虛是本病的另一個(gè)重要病機(jī)，因此本發(fā)明藥物組合物加入炒山藥、山茱 萸、生杜仲、生白術(shù)、生黃芪、茯苓、桂枝、炙甘草、肉桂、懷牛膝，肝脾腎同補(bǔ)，以山茱萸、懷牛 膝補(bǔ)肝，以炒山藥、生白術(shù)、生黃芪、茯苳、桂枝、炙甘草補(bǔ)脾益氣，以補(bǔ)后天以養(yǎng)先天，氣血 生化有源，機(jī)體恢復(fù)迅速，同時(shí)加入補(bǔ)腎充骨之藥，熟地黃、制鱉甲、生杜仲、肉桂、懷牛膝、 炒山藥，協(xié)助補(bǔ)肝藥同補(bǔ)肝腎，補(bǔ)骨養(yǎng)筋，促進(jìn)股骨頭壞死的恢復(fù)，合為臣藥；因瘀致虛，因 虛生痰，痰為病理產(chǎn)物又為病邪，因此祛痰亦為重要的治法，因此使用茯苓、生白術(shù)、地龍、 蜈蚣、炙甘草、澤瀉健脾益氣化痰，入經(jīng)絡(luò)搜刮痰邪，為佐藥;此外根據(jù)激素的應(yīng)用特性，為 毒邪、熱邪，因此加入澤瀉、仙鶴草、白花蛇舌草、半枝蓮清熱解毒，仙鶴草又能利血中之濕， 澤瀉泄腎濁，為使藥。諸藥合用，共奏補(bǔ)益肝腎、活血化瘀、健脾除濕之功效。此外，經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn) 研究證實(shí)其作用機(jī)制，提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)和理論支撐，發(fā)揚(yáng)祖國(guó)醫(yī)學(xué)治療激素性股骨頭缺血性 壞死的優(yōu)勢(shì)和特色。為推廣應(yīng)用本發(fā)明藥物組合物治療激素性股骨頭缺血性壞死的臨床應(yīng) 用奠定基礎(chǔ)。
[0021]進(jìn)一步優(yōu)選，所述藥物組合物僅由上述原料藥制備而成。
[0022]所述藥物組合物中各原料藥的重量份分別為熟地黃20重量份~30重量份、當(dāng)歸15 重量份~25重量份、白茍20重量份~30重量份、川；15重量份~25重量份、丹參15重量份~ 25重量份、二棱25重量份~40重量份、莪術(shù)30重量份~40重量份、透骨草10重量份~20重量 份、地龍10重量份~15重量份、蜈蟻10重量份~15重量份、水輕15重量份~20重量份、制鱉 甲10重量份~20重量份、炒山藥15重量份~25重量份、山茱萸20重量份~35重量份、生杜仲 10重量份~15重量份、生白術(shù)20重量份~30重量份、生黃苗20重量份~30重量份、茯苳15重 量份~25重量份、桂枝15重量份~20重量份、炙甘草20重量份~30重量份、肉桂10重量份~ 20重量份、澤瀉15重量份~20重量份、懷牛膝25重量份~30重量份、仙鶴草10重量份