本文所用的起始材料為包含優(yōu)選至少60wt. %、更優(yōu)選至少70wt. %且甚至更優(yōu) 選至少SOwt. %的β-TCP的磷酸鈣。磷酸鈣起始材料優(yōu)選包含基于磷酸鈣的重量的約4wt. % 至20wt. %的磷灰石，優(yōu)選羥基磷灰石。用作起始材料的BCP可適合地為通過在低溫下從水 溶液沉淀或通過高溫(熱)工藝獲得的BCP。
[0070]用于制造 CaP起始材料的方法可包括以下步驟:提供在水中的磷酸鈣粉末、起泡劑 和可選地致孔劑的水性漿料;使?jié){料經(jīng)受導(dǎo)致所述漿料起泡的條件;干燥所得的起泡漿料 以及可選地去除致孔劑，并且燒結(jié)所干燥的和起泡的漿料以獲得可選地多孔燒結(jié)磷酸鈣陶 瓷。所述方法可以可選地在將燒結(jié)磷酸鈣陶瓷碾磨至顆粒以及收集具有所需粒徑的顆粒的 步驟之后。
[0071 ]用于本發(fā)明的方法的C a P起始材料為燒結(jié)材料，意味著它們優(yōu)選地已經(jīng)受超過 1000°C的溫度。
[0072] 合適的CaP起始材料可例如通過如下制造:使四水硝酸鈣和磷酸氫二銨的水性混 合物在升高的PH下老化，隨后使所得沉積物粉末化，在成孔劑(例如過氧化氫）的存在下形 成孔隙率，以及燒結(jié)所得的生還體(green body)。此類方法例如描述于US 6,511,510中。優(yōu) 選地，本發(fā)明的磷酸鈣通過包括在800°C與1300°C之間、優(yōu)選在1000°C與1275°C之間、更優(yōu) 選在約1050°C與1200°C之間的溫度下，可選地在壓力下燒結(jié)未燒結(jié)的磷酸鈣(生坯體)的工 藝而形成。優(yōu)選地，燒結(jié)在1075°C與1175°C之間、1100°C與1150°C之間的溫度下進行?？蛇m 合地選擇且優(yōu)化燒結(jié)步驟的持續(xù)時間以在水熱處理后生成最好的針狀結(jié)構(gòu)形貌，優(yōu)選在例 如4小時與10小時之間，優(yōu)選在6小時與9小時之間。
[0073] CaP起始產(chǎn)物的性質(zhì)可通過選擇溫度、壓力和磷酸鈣起始材料的特定組合來調(diào)節(jié)。 例如，純HA通過使用具有1.67的Ca/P比的磷灰石來形成，而TCP通過使用具有1.5的Ca/P比 的磷灰石來形成，然而，本發(fā)明涉及在1.51與1.66之間變化(包括邊界值)的Ca/P比，這導(dǎo)致 組合的磷灰石-TCP，優(yōu)選羥基磷灰石-TCP，被稱為BCP的陶瓷并且可例如被燒結(jié)以提供具有 不同量的磷灰石(優(yōu)選羥基磷灰石)和TCP的燒結(jié)CaP陶瓷。
[0074] 可選擇燒結(jié)參數(shù)以調(diào)節(jié)起始材料的大孔隙率。陶瓷的大孔隙率在其制造方法的一 些實施方式中可歸因于留在燒結(jié)顆粒之間的間隙，這轉(zhuǎn)而受所用的CaP或致孔劑的結(jié)晶的 影響。也可選擇燒結(jié)參數(shù)以調(diào)節(jié)起始材料的晶粒尺寸。陶瓷的晶粒尺寸在其制造方法的一 些實施方式中可歸因于燒結(jié)所致的生坯體的相轉(zhuǎn)化，這轉(zhuǎn)而受燒結(jié)時間和燒結(jié)溫度的影 響。
[0075]根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，CaP起始材料由互連的晶體或晶粒構(gòu)成。在一個優(yōu)選 實施方式中，晶粒的尺寸優(yōu)選在50nm與3000nm或0 · 05μηι與3μηι之間，更優(yōu)選在0 · Ιμπι與2μηι之 間，還更優(yōu)選在0.1 ym與1.5μηι之間，甚至更優(yōu)選在0.5μηι與2.5μηι之間。起始材料優(yōu)選為BCP。 BCP起始材料優(yōu)選呈粉末的形式，所述粉末具有50μπι至約5500μπι、優(yōu)選500μπι至1500μπι、或 ΙΟΟΟμηι至4000μηι的范圍的粒子或顆粒尺寸。
[0076] 水熱處理工藝
[0077]簡言之，用于制造具有改善的骨誘導(dǎo)性性能和基于針狀表面形貌的燒結(jié)磷酸鈣陶 瓷的方法可如下進行：
[0078]在燒結(jié)磷酸鈣的高度優(yōu)選實施方式中，第一步驟是提供燒結(jié)磷酸鈣陶瓷作為起始 材料。在此類優(yōu)選實施方式中，可在溶劑中提供磷酸鈣粉末、起泡劑和致孔劑的水性漿料。 然后可使?jié){料經(jīng)受導(dǎo)致所述漿料起泡的條件。隨后，可再干燥所得的起泡漿料以及可通過 預(yù)燒結(jié)去除致孔劑。然后，可選地在已將生坯體碾磨或壓碎成較小顆粒后，可將預(yù)干燥的和 起泡的生坯體燒結(jié)以獲得燒結(jié)磷酸鈣陶瓷。最終，可使燒結(jié)磷酸鈣陶瓷起始材料(其可以可 選地被碾磨或壓碎成較小顆粒)隨后經(jīng)受水熱處理以使CaP針狀物在陶瓷的表面上形成，從 而獲得具有針狀表面的燒結(jié)磷酸鈣陶瓷。如所指明的，如果使未經(jīng)碾磨的生坯體經(jīng)受燒結(jié) 和水熱處理，則所述方法可在將所述磷酸鈣陶瓷碾磨成粒子以及收集粒子(可選地呈各種 粒子大小級分）的步驟之后。要理解的是，因為水熱處理基本上為燒結(jié)磷酸鈣的表面處理， 所以優(yōu)選地，如果要獲得具有改善的骨誘導(dǎo)性的顆粒，則在水熱處理步驟之前提供所需粒 徑的顆粒以便對所述顆粒的表面進行改性，從而提供本發(fā)明的顆粒。
[0079] 如所述，生坯體的制備可適合地包括形成磷酸鈣(CaP)的漿料，其中所述CaP優(yōu)選 呈粉末形式，懸浮于含有起泡劑的溶液中。起泡劑(例如H 2O2)在起泡劑溶液中的濃度適合地 在0.1%至10.0%的范圍內(nèi)且所述溶劑適合地為水。其中起泡劑溶液（例如H 2O2，0.1~ 10.0%于水中）和磷酸鈣混合來形成漿料的比率適合地為1~300mL的起泡劑溶液/100g CaP。每100g CaP所用的致孔劑(例如萘或蠟粒子，<2000μπι)的量適合地在0至150g之間。致 孔劑可懸浮于溶劑中。其中所述溶劑與磷酸鈣混合的比率適合地在0至IOOmL溶劑/100g CaP之間，或者所述溶劑在水中的含量比適合地在0至50% (體積)之間。然后可使?jié){料起泡 并在例如50°C至120°C下干燥，然后在例如800°C至1100°C下預(yù)燒結(jié)1~6小時以形成生坯 體，然后將其在例如l〇〇〇°C至1300°C下燒結(jié)3~12小時。該陶瓷的組成為:HA 4%至18%和 0-TCP:96%至82%。然后將燒結(jié)磷酸鈣陶瓷在135°C、99分鐘和2~4巴下于水中水熱處理， 在40°C至100°C下干燥且碾磨以形成以不同尺寸收集(且提供)的粒子。
[0080] 如上文定義的CaP起始材料經(jīng)受水熱處理，導(dǎo)致CaP表面形貌的改進。
[00811所述方法包括使磷酸鈣材料在高于或等于125°C、優(yōu)選在125°C至300°C之間、更優(yōu) 選在125°C至200°C之間，且最優(yōu)選在125°C至150°C之間的溫度下經(jīng)受水熱處理達足以使所 述材料的表面上的磷酸鈣晶粒轉(zhuǎn)變?yōu)榱姿徕}針狀物的持續(xù)時間。特別優(yōu)選的是在130°C至 140°C之間、甚至更優(yōu)選在大約135(+/-2)°C的水熱處理的溫度。
[0082]水熱處理包括將磷酸鈣起始材料置于與水接觸，優(yōu)選通過浸沒入水中，以及使磷 酸鈣陶瓷起始材料在125°C至150°C之間、優(yōu)選在130°C至140°C之間、更優(yōu)選在大約135(+/-2)°C的溫度下在優(yōu)選約2~4巴下經(jīng)受達至少30分鐘的持續(xù)時間，或在其它壓力下經(jīng)受等效 的持續(xù)時間，而磷酸鈣保持與水接觸。優(yōu)選地，在未加熱的水中浸沒并不是如本文所定義的 水熱處理。同樣，使磷酸鈣與蒸氣接觸優(yōu)選地不是如本文所定義的水熱處理。水熱處理優(yōu)選 地包括對磷酸鈣高壓滅菌，同時與水接觸，優(yōu)選浸沒入水中。優(yōu)選地，水熱處理的持續(xù)時間 在2~4巴下為至少40分鐘、50分鐘、60分鐘、75分鐘、100分鐘、200分鐘、300分鐘或400分鐘 或更長時間，或在其它壓力下達等效的持續(xù)時間。更優(yōu)選地，所述處理包括使材料在2~4巴 下經(jīng)受指示溫度達約100分鐘的持續(xù)時間。
[0083]在上述水熱處理之后，起始CaP材料的晶粒狀表面特征已變?yōu)橛筛采w粒子的整個 表面的拴系的納米針狀物組成的針狀表面特征。這些納米針狀物的直徑可在IOnm至1500nm 之間的范圍內(nèi)變化。在由較小晶粒尺寸的CaP得到的約10至600nm的較小尺寸下，而在約 400nm至1500nm之間的較大針狀物尺寸范圍來自較大晶粒尺寸的CaP。優(yōu)選地，針狀物尺寸 直徑低于800nm，更優(yōu)選其在IOOnm與750nm之間，且最優(yōu)選其在200nm與700nm之間。可在本 文被表示為Tl 125a的材料的情況下常規(guī)觀察到600nm至680nm的平均針狀物直徑。
[0084] 從圖2和表3得出，晶粒尺寸取決于燒結(jié)溫度。而且，圖2和表3顯示，如果水熱處理 的參數(shù)是常量，則當燒結(jié)溫度越高時針狀物尺寸直徑越高。發(fā)現(xiàn)，當調(diào)節(jié)水熱處理的設(shè)置 時，當在較高溫度下水熱處理Tl 150陶瓷（參見表3)達較長持續(xù)時間時，可以獲得大約 Tl 125a陶瓷的幅值的針狀物尺寸直徑(參見表3)。換句話說，燒結(jié)起始材料的晶粒尺寸本身 不決定在水熱處理后是否獲得本發(fā)明的骨誘導(dǎo)性材料或涂層的問題。在此設(shè)想，將本發(fā)明 的材料和涂層的起始材料在高于1125°C的溫度下燒結(jié)且之后經(jīng)受水熱處理達足以獲得具 有如前段所示的優(yōu)選的針狀物尺寸直徑的本發(fā)明的材料或涂層的持續(xù)時間和溫度。
[0085]在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，起始材料在水熱處理期間完全浸沒于水溶液(優(yōu)選 水）中?；蛘?，所述方法可在約100%的相對濕度水平下進行。
[0086] 優(yōu)選水熱處理包括使磷酸鈣陶瓷材料經(jīng)受在130°C至140°C之間、更優(yōu)選在約135 (+/-2)°C的溫度。
[0087]優(yōu)選水熱處理包括使磷酸鈣陶瓷材料經(jīng)受高溫達至少10分鐘的持續(xù)時間，優(yōu)選至 少40分鐘、50分鐘、60分鐘、75分鐘、100分鐘、200分鐘、300分鐘或400分鐘或更長的持續(xù)時 間。水熱處理的持續(xù)時間基本上足以使所述材料的表面上的磷酸鈣晶粒變?yōu)榱姿徕}針狀 物。這種變化可通過SEM確定。
[0088]優(yōu)選水熱處理包括使磷酸鈣陶瓷材料經(jīng)受高溫，同時浸沒于水中。
[0089]優(yōu)選水熱處理包括使磷酸鈣陶瓷材料經(jīng)受高溫達所示的持續(xù)時間，同時所述材料 優(yōu)選處于2~4巴?？墒褂闷渌鼔毫?，但持續(xù)時間可適于優(yōu)化磷酸鈣陶瓷的表面改性。優(yōu)選 地，對于水熱處理的持續(xù)時間，所述材料在2~4巴下發(fā)生。在最優(yōu)選的實施方式中，水熱處 理包括使所述材料在2~4巴下經(jīng)受所示的溫度達約100分鐘的持續(xù)時間。
[0090]本發(fā)明的方法涉及改變表面形貌，從而改變磷酸鈣表面的骨誘導(dǎo)性能力。在優(yōu)選 實施方式中，在本文提及的術(shù)語"表面"是指從CaP材料的外部測量的頂部0至1.0_。
[0091]具有改善的骨誘導(dǎo)性的磷酸鈣材料
[0092]在上述水熱處理之后，起始材料的晶粒狀表面特征已變?yōu)橛筛采w粒子的表面的拴 系的納米針狀物組成的針狀表面特征。這些納米針狀物的直徑可在IOnm至1500nm之間的范 圍內(nèi)變化。在由較小晶粒尺寸的CaP得到的約50nm至400nm的較小尺寸的情況下，而介于在 約350nm至11 OOnm之間的較大針狀物尺寸范圍來自較大晶粒尺寸的CaP 〇 [0093]在通過本發(fā)明的方法獲得的磷酸鈣材料中，材料的表面已顯著變化，而下層（更 深）的材料可基本上不變。因此，在本發(fā)明的改善的磷酸鈣陶瓷主題中，在所述材料內(nèi)的 80%的晶?？刹蛔儯@主要歸因于次表面(>深于自表面的1.0 mm至I cm)晶粒。
[0094]本發(fā)明的改善的磷酸鈣陶瓷優(yōu)